戈沙妥珠单抗劲敌初战晚期乳腺癌

         滋养层细胞表面抗原TROP2高表达于HER2阴性乳腺癌和非小细胞肺癌等肿瘤组织，较少或几乎不表达于正常组织。戈沙妥珠单抗是第一代TROP2抗体缀合药物，将靶向药物与化疗药物合二为一，既可提高靶向药物对肿瘤组织的杀伤力，又可降低化疗药物对正常组织的杀伤力。2019年《新英格兰医学杂志》首次发表IMMU-132-01研究证实戈沙妥珠单抗对晚期三阴性乳腺癌有效：客观缓解率达34.3%，中位无进展生存5.5个月、中位总生存13.0个月；2021年《新英格兰医学杂志》再次发表ASCENT研究证实戈沙妥珠单抗与医师选择化疗相比，晚期三阴性乳腺癌客观缓解率35%比5%、中位无进展生存5.6个月比1.7个月、中位总生存12.1个月比6.7个月。2022年《临床肿瘤学杂志》进一步发表TROPiCS-02研究证实戈沙妥珠单抗与医师选择化疗相比，晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌客观缓解率21%比14%、中位无进展生存5.5个月比4.0个月、进展或死亡风险减少34%；2023年《柳叶刀》最终发表TROPiCS-02研究证实戈沙妥珠单抗与医师选择化疗相比，中位总生存14.4个月比11.2个月、总死亡风险减少11%。自从第二代HER2抗体缀合药物德曲妥珠单抗的DESTINY系列研究问世，在HER2阳性或低表达肿瘤治疗领域获得势如破竹、所向披靡的成功，DESTINY-Breast03研究甚至头对头直接碾压第一代HER2抗体缀合药物恩美曲妥珠单抗。随后，第二代TROP2抗体缀合药物德达托泊单抗的TROPION系列研究启动，2023年《临床肿瘤学杂志》首次发表TROPION-PanTumor01研究证实德达托泊单抗对晚期非小细胞肺癌有效。那么，德达托泊单抗对晚期乳腺癌是否有效？

TROPION-PanTumor01 (NCT03401385): First-in-human Study of DS-1062a for Advanced Solid Tumors (Phase 1, Two-part, Multicenter, Open-label, Multiple Dose, First-in-human Study of DS-1062a in Subjects With Advanced Solid Tumors)

2024年4月23日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表美国哈佛大学医学院、麻省总医院癌症中心、达纳法伯癌症研究院、耶鲁大学癌症中心、南德克萨斯治疗研究中心、圣安东尼奥肿瘤医院、德克萨斯肿瘤医院、莎拉坎农研究院、田纳西肿瘤医院、洛杉矶加利福尼亚大学大卫格芬医学院、弗吉尼亚癌症研究院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、南德克萨斯肿瘤医院、日本癌症研究基金会癌研有明医院、国立癌症中心东院、国立癌症中心医院、和歌山医科大学医院、东京昭和大学、第一三共的TROPION-PanTumor01研究乳腺癌报告，首次探讨了德达托泊单抗对晚期激素受体阳性HER2阴性或三阴性乳腺癌的有效性和安全性。

该国际多中心剂量递增和剂量扩展一期临床研究于2020年6月30日至2021年10月7日从日本和美国17家医院入组多线治疗失败后晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者41例、晚期三阴性乳腺癌患者44例，给予德达托泊单抗，其中2例三阴性乳腺癌每3周8mg/kg，其余83例每3周6mg/kg。主要研究目标为德达托泊单抗的安全性和耐受性。次要目标包括抗肿瘤活性和药物代谢动力学。

结果，截至2022年7月22日，激素受体阳性HER2阴性乳腺癌与三阴性乳腺癌相比：

• 客观缓解率：26.8%、31.8%（95%置信区间：14.2～42.9、18.6～47.6）
• 中位缓解持续时间：未达中位、16.8个月
• 中位无进展生存期：8.3个月、4.4个月
• 任何级别全因治疗期间不良事件发生率：100%、100%
• ≥3级全因治疗期间不良事件发生率：41.5%、52.3%
• 任何级别口腔炎发生率：82.9%、72.7%
• ≥3级口腔炎发生率：9.8%、11.4%

       因此，该小样本非对照初步研究结果表明，对于多线治疗失败的晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌和三阴性乳腺癌患者，德达托泊单抗的临床活性大有希望、安全性可控，但是似乎难以像德曲妥珠单抗碾压恩美曲妥珠单抗一样，对戈沙妥珠单抗形成碾压之势，尤其对于三阴性乳腺癌。 于是，德达托泊单抗首先选择晚期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌，与研究者选择化疗而非与戈沙妥珠单抗进行头对头比较，开展了国际多中心非盲随机对照三期临床研究TROPION-Breast01，对标TROPiCS-02研究，初步结果已于2023年10月欧洲肿瘤内科学会第47届大会公布：中位无进展生存6.9个月比4.9个月、进展或死亡风险减少37%，总生存未达中位，最终结果值得期待。

据悉，TROPION-Breast02研究将选择晚期三阴性乳腺癌，与研究者选择化疗进行头对头比较，对标ASCENT研究；TROPION-Breast03研究将选择早期三阴性乳腺癌，联合度伐利尤单抗与研究者选择化疗进行头对头比较；TROPION-Breast04研究将选择早期三阴性乳腺癌或激素受体低表达HER2阴性乳腺癌，联合度伐利尤单抗与研究者选择化疗进行头对头比较；TROPION-Breast05研究将选择PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌，联合度伐利尤单抗与研究者选择化疗联合帕博利珠单抗进行头对头比较……可惜，像DESTINY-Breast03研究那样与同类药物进行捉对厮杀的惊天地泣鬼神之战应该是看不到了。