医学封面：乳腺癌热免疫协同作战

          免疫细胞程序性死亡蛋白PD-1是重要的免疫抑制分子和免疫检查点，可以阻断人体免疫系统对肿瘤细胞的攻击。卡瑞利珠单抗是中国原研的PD-1抑制剂，用于乳腺癌免疫治疗可以改善结局，但是单用免疫治疗对于乳腺癌的效果有限，因此亟需联合治疗策略提高效果。微波消融作为实体肿瘤的有效局部热疗，已被既往研究发现是抗肿瘤免疫的触发因素。那么，微波消融联合免疫治疗对于乳腺癌是否安全有效？

         2024年4月12日，美国《细胞》出版社旗舰期刊《医学》以封面文章形式发表南京医科大学第一附属医院（江苏省肿瘤医院）潘红①、于牧鑫①、唐新宇①、冒昕睿、刘明铎、张凯、钱超、王骥、谢晖✉︎、丁强、王水✉︎、周文斌✉︎以及南京医科大学免疫学系邱文等学者的MA-BC-II-021研究报告，首次探讨了术前卡瑞利珠单抗联合微波消融对早期乳腺癌女性的可行性和安全性。

MA-BC-II-021 (NCT04805736): Microwave Ablation Combined With Camrelizumab in the Treatment of Early Breast Cancer (Official Title: A Pilot Study of Single-Dose Camrelizumab and/or Microwave Ablation in Women With Early-Stage Breast Cancer)

         对此，复旦大学附属肿瘤医院肖玉铃、吴松阳、江一舟✉︎等学者发表同期评论：早期乳腺癌术前卡瑞利珠单抗联合微波消融的热免疫协同作用。该评论指出：免疫治疗能够改善乳腺癌的治疗结局，优化免疫联合治疗是未来重要的探索方向。该评论同时也强调本研究的联合治疗标志着实质进步，开创了微波消融联合卡瑞利珠单抗用于乳腺癌临床治疗领域的先河。免疫治疗，尤其是采用免疫检查点抑制剂的方法，能够激活机体免疫系统，帮助抵抗肿瘤细胞。免疫治疗虽然已经改变乳腺癌治疗的格局，但是其疗效仍有提升空间。除了化疗之外，还迫切需要融合其他治疗手段，尤其物理治疗，以充分发挥癌症治疗的潜力。目前，微波消融是大有希望的物理治疗方法，已被临床证实具有包括高精度和微创等优势。II期MA-BC-II-021研究探索了早期乳腺癌术前卡瑞利珠单抗联合微波消融的有效性与安全性。该研究将60例早期乳腺癌患者随机分入三个治疗组：卡瑞利珠单抗组、微波消融组、卡瑞利珠单抗联合微波消融组。结果表明，单用或联合卡瑞利珠单抗和微波消融时都表现出良好的耐受性，未报告治疗相关3或4级不良事件。该研究还表明，卡瑞利珠单抗联合微波消融治疗早期乳腺癌能够增强全身免疫反应，激活了外周血液CD8阳性T淋巴细胞，促进其克隆扩增，并增强其对肿瘤细胞的杀伤力和记忆力。同时，通过免疫系统主要组织相容性复合体MHCI和干扰素信号促进T淋巴细胞与单核细胞的相互作用，这些都表明联合治疗带来更强的抗肿瘤免疫。微波消融已认为是治疗肿瘤的有效方法，能够靶向局部肿瘤并增强对肿瘤的免疫反应（如下图所示）。对于晚期乳腺癌，微波消融通过巨噬细胞→白细胞介素IL-15→自然杀伤细胞途径激活自然杀伤细胞并修饰细胞因子谱，有助于抑制肺转移。此外，微波消融诱导的免疫效应不仅局限于局部肿瘤微环境，还扩展到全身，表现为外周血液免疫细胞活性增加和通过可诱导共刺激因子途径引起I型辅助性T淋巴细胞免疫应答。单细胞RNA测序也揭示早期乳腺癌微波消融可触发全身免疫反应，包括自然杀伤细胞和CD8阳性T淋巴细胞激活、CD4阳性T淋巴细胞共刺激和B淋巴细胞与T淋巴细胞相互作用增强，这些都为其联合免疫治疗提供了依据。

         该研究的联合治疗标志着实质性进步，开创了微波消融联合卡瑞利珠单抗在乳腺癌治疗领域的临床应用。该研究不仅提供了安全性数据，也提供了增强早期乳腺癌患者全身免疫反应的潜力，从而强调了从有希望的临床前数据到突破性临床证据的显著转化飞跃。未来需要对微波消融联合免疫治疗的优势人群、联合治疗机制、联合治疗的长期获益等问题进一步探索。目前，乳腺癌微波消融研究尚处于相对早期，具体疗效仍然需要更多的临床数据支持。目前认为，消融治疗与手术相比有其本身的局限性。手术切除有病理学切缘评估，消融治疗依赖于影像学评估，存在不完全消融的可能，因此更加依赖术前严格的评判体系、选择合适的患者、精确的影像学检查、术后评估是否完全消融等。 总体而言，该研究作为早期乳腺癌术前微波消融联合卡瑞利珠单抗免疫治疗的开山之作，建立了综合治疗策略的优秀范例。由于该研究令人鼓舞的结果，进一步探索其他局部治疗措施（例如冷冻消融、射频消融或激光治疗）联合全身治疗药物具有重要价值。未来需要继续完善新兴的联合治疗为广大乳腺癌患者带来更多获益。