TROPION-Lung01 研究为克服肺癌免疫耐药问题提供新方案，Dato-DXd 疗效与安全性俱佳
免疫检查点抑制剂（ICIs）为非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗带来了划时代的突破，对于驱动基因阴性晚期 NSCLC 患者，一线免疫联合化疗或免疫单药治疗已成为标准治疗方案，免疫治疗的长拖尾效应使更多患者实现长期生存 [1] 。然而，在一线接受免疫治疗的患者中，约 30%-50% 表现为短暂获益或不获益，提示免疫耐药的存在 [2] 。如何优化这部分患者的后线治疗是当前研究者和临床医生高度关注的热点问题。
目前中国治疗指南中对于驱动基因阴性 NSCLC 人群的二线治疗推荐是基于一线含铂化疗证据，主要以单药化疗或单药免疫治疗为主，缺乏免疫经治人群的研究数据，并且治疗选择非常有限 [3,4] 。此外，近年来多项研究如 LEAP008（仑伐替尼+帕博利珠单抗）、SAPPHIRE（纳武利尤单抗+Sitravatinib）、CONTACT-01（阿替利珠单抗+卡博替尼）等陆续探索了抗血管生成药物联合免疫治疗的可行性，遗憾的是纷纷折戟沉沙，以失败告终 [5-7] 。由此可见，临床中对于驱动基因阴性 NSCLC 患者的后线治疗仍存在巨大未被满足的临床需求。
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打破免疫耐药困局，Dato-DXd 用于晚期经治 NSCLC 人群表现优异
近年来有着 「 魔法子弹 」 之称的抗体偶联药物（ADC）发展迅猛，在肺癌领域，针对滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）、人类表皮生长因子受体 2（HER-2）等多靶点的 ADC 在免疫或酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药人群中展开丰富探索，为这部分患者点燃新希望。
在 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，全球多中心 III 期 TROPION-Lung 01（TL01）研究 [8] 重磅公布，正式揭开肺癌领域 ADC 治疗新时代的序幕，Dato-DXd 自此成为首个且目前唯一取得 III 期临床试验主要终点阳性结果的 TROP2 ADC。
TL01 研究旨在评估 Dato-DXd（6 mg/kg Q3W）单药对比多西他赛（75 mg/m2 Q3W）在经治、有或无靶向基因组改变（AGA）的局部晚期/转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。AGA 患者必须具有一个或多个可靶向基因组改变，包括：EGFR、ALK、ROS1、NTRK、BRAF、MET 外显子 14 或 RET，且既往接受过 1-2 线靶向治疗和含铂化疗。无 AGA 患者则要求明确 EGFR/ALK 阴性，且没有已知的 ROS1、NTRK、BRAF、MET 外显子 14、RET 阳性变异，既往接受过 1-2 线含铂化疗和免疫治疗（联合或序贯均可）。盲态独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）为研究的双重主要终点。
图 1. TL01 研究设计
在意向治疗人群（ITT）中，与多西他赛组相比，Dato-DXd 组显示出有统计学意义的 PFS 获益（Dato-DXd vs. 多西他赛：4.4 个月 vs 3.7 个月，HR = 0.75，95% CI 0.62-0.91，P = 0.004）。此外，亚组分析显示，在基线时无 AGA 的患者中，与多西他赛相比，Dato-DXd 可使疾病进展或死亡风险降低达 16%（HR = 0.84），为驱动基因阴性 NSCLC 人群的后线治疗提供新选择。
图 2. TL01 研究 ITT 人群 PFS 结果
而 Dato-DXd 之所以率 先脱颖而出，与 TROP2 靶点在 ICIs 耐药机制中发挥的重要作用密切相关。 今年 2 月发表在《Clin Cancer Res》（临床肿瘤研究，影响因子 11.5）的前瞻性研究结果显示，TROP2 高表达与接受免疫治疗 NSCLC 患者的较差预后相关，这表明 TROP2 表达是免疫治疗耐药性的预测因素，TROP2 表达与 PD-L1 抑制剂的原发性耐药相关 [9]。 期待未来开展更多大型临床研究，进一步验证 TROP2 在免疫治疗耐药中的作用，从而为免疫治疗获益人群的筛选及驱动基因阴性 NSCLC 患者的后线治疗提供指导。
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锚定优势人群，Dato-DXd 可为非鳞晚期经治 NSCLC 人群带来更多获益
近日 2024 欧洲肺癌大会（ELCC）在捷克布拉格圆满落幕。 本次会议中，Dato-DXd TL01 研究 [10] 非鳞癌亚组数据表现不俗，为其在驱动基因阴性及阳性非鳞癌 NSCLC 人群中的应用提供了更多依据。
研究共入组 468 例非鳞 NSCLC 患者，随机接受 6 mg/kg Dato-DXd（n = 234）或多西他赛（75 mg/m2）治疗（n = 234）。 两组患者基线水平基本一致，Dato-DXd 组和多西他赛组分别有 46%、44% 的患者既往接受过 ≥2 线治疗，且分别有高达 85%、86% 的患者既往曾接受过 PD-(L)1 治疗。
表 1. TL01 研究非鳞亚组患者特征
截至数据截止日期（2023 年 3 月 29 日）时，观察到 Dato-DXd 组较多西他赛组显著延长患者 PFS 近 2 个月（5.5 个月 vs. 3.6 个月，HR = 0.63，95%CI：0.51-0.79）；且亚组分析显示，在基线时无 AGA 的患者中，与多西他赛相比，Dato-DXd 可使疾病进展或死亡风险降低达 29%（HR = 0.71），优于在整体人群中观察到的结果。
此外，尽管 OS 数据尚不成熟，期中分期结果支持 Dato-DXd 组较多西他赛组具有更多生存获益（OS HR = 0.79，95%CI 0.60-1.02，中位 OS 分别为 13.4 个月和 11.4 个月）。
图 3. TL01 研究非鳞亚组 PFS、OS 结果
在肿瘤缓解方面，Dato-DXd 组的 ORR 是多西他赛组的近 3 倍（31% vs. 13%），且与多西他赛组无患者实现完全缓解（CR）相比，Dato-DXd 组中有 4 例（2%）患者获得 CR。
安全性结果显示，Dato-DXd 组 ≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）、与剂量降低及停药相关 TRAEs 的发生率均低于多西他赛组（分别为 22% vs. 41%、21% vs. 30% 和 9% vs. 12%），口腔炎、恶心和脱发是 Dato-DXd 最常见的 TRAE，多数为 1/2 级，表明 Dato-DXd 安全性可控可管理，为患者保驾护航。
表 2. TL01 研究非鳞亚组中 BICR 评估的肿瘤缓解
此次发布的 TL01 研究非鳞亚组数据显示，Dato-DXd 在非鳞 NSCLC 人群中疗效与安全性 「 两手都抓，两手都硬 」，是晚期经治驱动基因阴性及阳性 NSCLC 人群的有效治疗选择。
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专家点评
目前驱动基因阴性 NSCLC 的治疗已进入免疫治疗时代，显著改变了 NSCLC 的治疗现状。然而，随着一线治疗格局的改变，免疫耐药肺癌人群在急剧增加，这也促进了对免疫经治患者后线治疗的进一步探索。
作为当前肺癌领域 ADC 的亮眼新星，Dato-DXd 在 TL01 研究中展现出优异疗效及安全性，是首个且目前唯一取得 III 期临床试验主要终点阳性结果的 TROP2 ADC，为免疫经治耐药 NSCLC 患者提供了新的治疗选择。此次在 ELCC 中发布的更新数据进一步表明，Dato-DXd 用于晚期经治非鳞 NSCLC 患者获益更佳，与多西他赛相比可延长患者的 PFS 近 2 个月，并为更多患者带来深度肿瘤缓解。
TL01 研究的公布为后续肺癌 ADC 的研发设立了标杆，开启了肺癌领域 ADC 治疗的崭新篇章。砥砺深耕，步履不停，目前 TROPION-Lung07、TROPION-Lung08 及 AVANZAR 研究正在探索 Dato-DXd 联合免疫治疗在初治驱动基因阴性 NSCLC 人群中的获益，期待取得积极结果，为驱动基因阴性人群提供更多治疗选择。同时也希望未来以 ADC 为代表的新型治疗药物研发能复制 Dato-DXd 取得的成绩，为 NSCLC 患者的治疗带来更多的突破和惊喜。
链接：http://www.lewenyixue.com/2024/04/28/TROPION-Lung01%20%E7%A0%94%E7%A9%B6%E4%B8%BA%E5%85%8B%E6%9C%8D/
