摘要：

前列腺癌症的治疗主要依赖于雄激素受体（ AR ）信号的抑制。尽管抗雄激素治疗最初有效，但癌症经常对 AR 阻断产生耐药性。耐药机制之一是糖皮质激素受体 (GR) 介导的 AR 功能替代。然而， GR 介导的抗雄激素耐药性发生的机制途径和手段仍然难以捉摸。在这里，我们通过全基因组技术发现了 GR 在前列腺癌细胞中作用的几个关键特征。我们发现，在恩杂鲁胺暴露的前列腺癌细胞中， GR 对 AR 的替代几乎只发生在显示 FOXA1 占用的可接近染色质位点。与经典的先锋因子模型相反， FOXA1 的沉默增强了 GR 的染色质结合和转录活性。这归因于 FOXA1 介导的 NR3C1 （编码 GR 的基因）通过辅抑制因子 TLE3 的表达受到抑制。此外，小分子抑制共激活因子 p300 的酶活性有效地限制了 GR 介导的基因调控和细胞增殖。总体而言，我们确定染色质前可及性和 FOXA1 介导的抑制是前列腺癌中 GR 作用的重要调节因子，指出了对抗类固醇受体介导的抗雄激素抗性的新途径。

东芬兰大学的一项新研究揭示了糖皮质激素受体在耐药前列腺癌中的重要性，表明可以通过限制共调节蛋白（ coregulatorproteins ）的活性来预防耐药性的发展。

糖皮质激素通过 DNA 结合转录因子（即糖皮质激素受体）影响基因编码来调节重要的生物过程。由于糖皮质激素具有很强的抗炎作用，其受体的活性在医学上得到了广泛的应用。因此，合成糖皮质激素是世界上最常用的处方药之一。它们用于治疗风湿性关节炎等炎症性疾病，并作为癌症患者的辅助治疗，以减轻癌症治疗的副作用。在血癌中，糖皮质激素是限制癌细胞生长的重要药物。

然而，最近的研究表明，糖皮质激素受体在乳腺癌和前列腺癌等癌症中也有致癌或促癌作用。在前列腺癌中，当药物抑制雄激素受体的活性时，糖皮质激素受体可以取代雄激素受体的活性，雄激素受体是前列腺癌的主要致癌因子。因此，糖皮质激素有助于前列腺癌对药物治疗产生耐药性。

“由于这些耐药性和促癌作用，研究癌症中糖皮质激素受体如何在细胞和分子水平上起作用非常重要。”东芬兰大学的学院研究员 Docent VillePaakinaho 指出。

Paakinaho 实验室最近发表了两项关于该主题的全基因组深度测序研究。第一篇发表在《 Nucleic Acids Research 》杂志上，文章题为“ Chromatin accessibility and pioneer factor FOXA1 restrict glucocorticoidreceptor action in prostate cancer ”，探讨了糖皮质激素受体如何在分子水平上取代雄激素受体。

东芬兰大学的博士研究员 LauraHelminen 说：“这项研究表明，糖皮质激素受体只能使用前列腺癌细胞中已经活跃的调节区域。”

换句话说，糖皮质激素受体介导的耐药是通过这些调控区域出现的，通过影响这些区域的活性，可以预防糖皮质激素对前列腺癌的有害影响。生物信息学分析表明，先锋转录因子 FOXA1 是一个可能的靶点。 FOXA1 已知具有促进癌症的特性，这就是为什么研究人员认为抑制其活性会限制糖皮质激素受体介导的耐药前列腺癌的发展。然而，令人惊讶的是，结果恰恰相反：抑制 FOXA1 的活性进一步增加了糖皮质激素受体的活性，从而产生了耐药性。

这是因为 FOXA1 被发现与糖皮质激素受体基因的沉默有关，这就是当 FOXA1 受到抑制时其活性增加的原因。

Paakinaho 说：“研究经常会揭示意想不到的东西，这也是它的魅力所在。”

然而，在耐药前列腺癌中，糖皮质激素受体在调控区域的活性可以通过另一种途径受到影响。共调节蛋白被认为是糖皮质激素受体影响基因表达调控的另一个靶点。这些蛋白包括 EP300 和 CREBBP 。几家制药公司正在开发针对这些蛋白质的小分子抑制剂，其中一些已经在患者身上进行了研究。

在 Paakinaho 实验室的另一项研究中，研究人员探索了通过抑制共调节蛋白来抑制糖皮质激素受体介导作用的方法。这些发现发表在《 Cellular and Molecular Life Sciences 》杂志上的一篇题为“ EP300/CREBBP acetyltransferase inhibition limitssteroid receptor and FOXA1 signaling in prostate cancer cells ”的文章中。

东芬兰大学的项目研究员 Jasmin Huttunen 说：“用一种小分子抑制剂沉默 EP300 和 CREBBP 蛋白，可以明显阻止前列腺癌细胞中糖皮质激素受体的活性。”

这使得耐药前列腺癌细胞的生长受到抑制。此外，研究人员发现，沉默 EP300 和 CREBBP 也能有效抑制雄激素受体的活性，特别是在雄激素受体基因扩增的前列腺癌细胞中。这种扩增在多达一半的晚期前列腺癌患者中被发现。

令人惊讶的是， EP300 和 CREBBP 抑制剂还抑制了 FOXA1 的活性，同时仍然保留了其沉默糖皮质激素受体基因表达的能力。通过使用 EP300 和 CREBBP 抑制剂，可以阻断 FOXA1 的活性，而不会产生糖皮质激素受体介导的耐药性。最终，发现雄激素和糖皮质激素受体活性的抑制主要是由于 FOXA1 活性的限制。该研究表明，靶向共调节蛋白的治疗对未经治疗的前列腺癌也可能有效。

这些研究由芬兰研究委员会、 Sigrid Jusélius 基金会和芬兰癌症基金会资助。