2024 AACR｜SHR1127，一种高活性、选择性的口服KRAS G12D小分子抑制剂
前言
2024年美国癌症研究协会(AACR)于2024年4月5日-10日在美国圣地亚哥盛大召开。AACR年会是全球范围内备受瞩目的癌症研究会议，汇聚了来自全球的癌症领域学者以及无数创新型药企，共同分享最新学术、临床研究进展。
KRAS G12D是人类癌症中最常见的KRAS突变，但目前全球尚未有针对KRAS G12D突变的靶向药物获批上市。在本次AACR会议上，恒瑞医药首次报道了一种高活性、选择性的口服KRAS G12D小分子抑制剂SHR1127的研究数据 1 。
研究结果发布于2024 AACR
研究背景
KRAS是癌症中最常见的致癌基因之一，约23%的肿瘤存在KRAS突变。其中，KRAS G12D是最常见的KRAS突变，该突变存在于35%胰腺癌、13%结直肠癌和4%非小细胞肺癌中 2,3 。KRAS G12D抑制剂的临床应用已在HRS-4642长效脂质体静脉给药初步验证 4 。但是面对广大仍未被满足的临床需求，以及临床应用前景的拓展需求，亟需探索药代性质更佳的高活性KRAS G12D口服抑制剂。本研究旨在开发高活性和高选择性的口服KRAS G12D抑制剂SHR1127。
研究结果
表面等离子体共振(SPR)结果显示，SHR1127与KRAS G12D结合的KD值是0.064 nM。相比KRAS G12D，SHR1127对KRAS G12C、KRAS G12V和KRAS WT结合的选择性分别为52、71和7倍。SHR1127能够显著抑制携带KRAS G12D突变的人结肠癌细胞系GP2d和人胃腺癌细胞系AGS的磷酸化ERK水平，IC 50 值分别为0.05和0.19nM。3D细胞增殖实验结果显示，SHR1127强效抑制携带KRAS G12D突变的肿瘤细胞增殖，抑制GP2d、AGS和人胰腺癌细胞系AsPC-1增殖的IC50值分别为0.05、0.83和0.92nM。SHR1127对非KRAS G12D突变细胞具有高选择性，抑制KRAS G12C突变的NCI-H358、KRAS G12V突变的SW620、KRAS基因扩增的MKN1和KRAS野生型的PC-9、NCI-H520细胞增殖的IC 50 为45.5-1305 nM。
表1-2. SHR1127的体外活性
在小鼠人AsPC-1细胞移植瘤模型中，每天两次口服SHR1127显示出剂量依赖性的抗肿瘤效果，给药40mg/kg时可使肿瘤消退。在小鼠人GP2d细胞移植瘤模型中SHR1127的抗肿瘤活性尤其显著，每天两次口服5mg/kg的SHR1127即可使肿瘤明显消退。此外，在两个模型的21天给药过程中，小鼠体重均无明显减轻。
药代动力学研究表明，在10和40mg/kg分别给药后，SHR1127在小鼠和大鼠中的口服生物利用度分别为28.5%和13.7%。
图1和表3. SHR1127的体内抑瘤活性和大小鼠口服生物利用度
另外，在激酶和早期药物安全性靶点筛选中，SHR1127在1μM浓度下没有明显的脱靶活性。在大鼠和犬14天毒性实验中，SHR1127也表现出良好的安全窗。
研究结论
本次研究结果显示，SHR1127在体外和体内都对KRAS G12D突变有较强的抑制活性，并且具有一定口服生物利用度和良好的安全窗。因此，SHR1127是一种高活性和高选择性的KRAS G12D口服小分子抑制剂。
参考文献：
1. Li X, Shen F, Zhang L, et al. Discovery of SHR1127, an orally bioavailable, highly potent and selective KRAS G12D inhibitor[J]. Cancer Research, 2024 AACR. 7279 /16
2. Han CW, Jeong MS, Jang SB. Understand KRAS and the Quest for Anti-Cancer Drugs. Cells. 2021;10(4):842. Published 2021 Apr 8. doi:10.3390/cells10040842
3. Punekar SR, Velcheti V, Neel BG, Wong KK. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(10):637-655. doi:10.1038/s41571-022-00671-9
4. A first-in-human phase I study of a novel KRAS G12D inhibitor HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation. 2023. EMSO. LBA33
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