肝癌治疗的特点是多学科参与、多种治疗方法共存，其常见治疗方法包括肝切除术、肝移植术、消融治疗、血管内介入治疗、放射治疗、系统性抗肿瘤治疗、中医药治疗等多种手段，各种治疗手段均存在其特有的优势和局限性，且适应证互有重叠。规范而准确的治疗决策应基于指南及高级别循证医学证据，同时也需兼顾各领域的最新进展及研究结果，而单一学科对其他领域治疗方法的知识更新可能存在局限性和滞后性，因此，肝癌诊疗须重视多学科综合治疗协作组（multidisciplinary team，MDT）的沟通与合作，以确保为病人选择最适合的治疗决策，并不断推动肝癌治疗的进步。目前肝癌MDT的重要性与必要性已成为业界广泛共识，然而受实际条件的影响，不同地区和不同单位之间肝癌MDT的实施方式和水平仍存在较大差异。建议开展肝癌诊疗工作的各级医院将MDT管理纳入医疗质量管理体系，由医疗行政主管部门和指定的MDT负责人共同管理，以固定时间、固定地点、固定人员的多学科会诊模式开展，基层医院如因条件所限难以自行组织MDT，可通过“医联体”或者“远程医疗”等方式实施。随着国家癌症中心《中国肝癌规范诊疗质量控制指标（2022版）》的公布和实施，将进一步推进全国肝癌诊疗的规范性与同质化。
3.1 外科治疗 肝癌的外科治疗是肝癌病人获得长期生存的重要手段（证据等级2，推荐A），主要包括肝切除术和肝移植。
3.1.1 肝切除术的基本原则 （1）彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤。（2）安全性：保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低病死率。
3.1.2 病人的全身情况、肝脏储备功能评估及随访 在术前应对病人的全身情况、肝脏储备功能及肝脏肿瘤情况（分期及位置）进行全面评价，常采用美国东部肿瘤协作组提出的功能状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）评估病人的全身情况；采用肝功能Child-Pugh评分、吲哚菁绿（indocyanine，ICG）清除试验、瞬时弹性成像测定肝脏硬度或终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分，评价肝脏储备功能情况［113-118］。研究结果提示，经过选择的合并门静脉高压症的肝癌病人，仍可以接受肝切除手术，其术后长期生存优于接受其他治疗［119-120］ （证据等级3，推荐B）。因此，更为精确地评价门静脉高压的程度（如肝静脉压力梯度测定等）［121-122］，有助于筛选适合手术切除的病人。如预期保留肝脏组织体积较小，则采用CT、MRI或肝脏三维重建测定剩余肝脏体积，并计算剩余肝脏体积占标准化肝脏体积的百分比［114］。通常认为，肝功能Child-Pugh A级、ICG 15 min滞留率（ICG-R15）＜30%是实施手术切除的必要条件；剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR）占标准肝脏体积（standard liver volume，SLV）比例>40%（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或>30%（无肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者，则需保留更多的FLR。非酒精性脂肪性肝炎引起肝癌的病人手术预后优于酒精性脂肪性肝病引起者［123］ （证据等级2，推荐B）。肝癌术后1～2个月病人复诊1次，之后每隔3个月密切监测影像学（超声显像，必要时选择动态增强CT、动态增强MRI扫描以及Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描）及血清AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤学标记物的改变，2年后可适当延长至3～6个月，持续时间建议终身随访 （证据等级3，推荐B）。目前的证据不支持更频繁的随访对生存的益处［124］。
3.1.3 肝癌切除的适应证 （1）手术切除是肝脏储备功能良好的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期肝癌的首选治疗方式。既往研究结果显示，对于直径≤3 cm肝癌，手术切除的总体生存时间类似或稍优于消融治疗［125-127］ （证据等级1，推荐A）。同时有部分研究显示，手术切除后局部复发率显著低于射频消融［128-132］。对于复发性肝癌，手术切除的预后优于射频消融［133］ （证据等级2，推荐B）。（2）对于CNLC Ⅱb期肝癌病人，多数情况下不宜首选手术切除，而应首选TACE为主的非手术治疗。如果肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可以同时行术中消融处理切除范围外的病灶；即使肿瘤数目＞3个，经过MDT讨论，手术切除有可能获得比其他治疗更好的效果，也可以推荐行手术切除［134-137］ （证据等级2，推荐B）。（3）对于CNLC Ⅲa期肝癌，大多数情况下不宜首选手术切除，尤其是合并门静脉主干癌栓者，而以TACE或TACE联合系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗为首选。但有研究提示，与索拉非尼相比，肝切除术治疗晚期非转移性肝癌的总体生存率（overall survival，OS）和无进展生存率（progression free survival，PFS）明显更优［138］。手术切除治疗CNLC Ⅲa期肝癌的数据大部分来源于亚洲国家［139-140］，少部分来自于西方国家［141-142］。如符合以下情况，经过MDT讨论，也可考虑行手术切除：①合并门静脉分支癌栓（程氏分型Ⅰ或Ⅱ型）者，若肿瘤局限于半肝或肝脏同侧，可以考虑手术切除肿瘤同时切除癌栓，术后再实施TACE、门静脉化疗或其他系统抗肿瘤治疗［143-144］ （证据等级3，推荐C）。此类病人术前接受三维适形放射治疗，亦可以改善术后生存［145］ （证据等级2，推荐B）。门静脉主干癌栓（程氏分型Ⅲ型）者术后短期复发率较高，多数病人的术后生存不理想，故不是手术切除的绝对适应证［146］ （证据等级3，推荐B）。②合并胆管癌栓但肝内病灶亦可以切除者。③部分肝静脉受侵犯但肝内病灶可以切除者。（4）对于伴有肝门部淋巴结转移（CNLC Ⅲb期）者，经过MDT讨论，可以考虑切除肿瘤的同时行肝门淋巴结清扫或术后外放射治疗。周围器官受侵犯可以一并切除者，也可以考虑手术切除。
此外，对于术中探查发现不适宜手术切除的肝癌，可以考虑行术中肝动脉、门静脉插管化疗或术中其他的局部治疗措施（如消融治疗），或待手术创伤恢复后接受后续TACE治疗、系统抗肿瘤治疗等非手术治疗。
3.1.4 肝癌根治性切除标准 （1）术中判断标准：①肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓；②无邻近器官侵犯，无肝门淋巴结或远处转移；③肝脏切缘距肿瘤边界≥1 cm，如切缘距离＜1 cm，则切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留，即切缘阴性。（2）术后判断标准：①术后1～2个月行超声、CT、MRI检查（必须有其中两项）未发现肿瘤病灶；②如术前血清AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤标记物升高者，则要求术后2～3个月定量测定肿瘤标记物，其水平降至正常范围内。术后肿瘤标记物如AFP下降速度，可以早期预测手术切除的彻底性［147］。
3.1.5 手术切除技术 常用的肝切除技术主要包括入肝和出肝血流控制技术、肝脏离断技术以及止血技术。术前三维可视化技术进行个体化肝脏体积计算和虚拟肝切除有助于在实现肿瘤根治性切除目标的前提下，设计更精准的切除范围和路径以保护剩余肝脏的管道、保留足够FLR［148-150］ （证据等级2，推荐A）。
近年来，微创手术（包括腹腔镜肝切除术和机器人辅助肝切除术）飞速发展。腹腔镜肝切除术具有创伤小和术后恢复快等优点［151-152］ （证据等级2，推荐B）。早期肝癌病人接受腹腔镜肝切除术与开放手术的5年OS相当［153］ （证据等级2，推荐B）。与开放肝切除术相比，腹腔镜肝切除术治疗老年肝癌病人（年龄≥65岁）的手术结局更优，肿瘤学结局相当［154］ （证据等级2，推荐B）。腹腔镜肝切除术其适应证和禁忌证尽管原则上与开放手术类似，但仍然建议根据肿瘤大小、肿瘤部位、肿瘤数目、合并肝脏基础疾病以及手术团队的技术水平等综合评估、谨慎开展。对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建议经严格选择后由经验丰富的医师谨慎实施。对于合并门静脉肉眼癌栓、肿瘤破裂出血的肝癌病人，不建议行腹腔镜肝切除术。应用腹腔镜超声检查结合ICG荧光肿瘤显像，可以有助于发现微小病灶、标记切除范围和获得肿瘤阴性切缘［155］。初步研究表明，机器人辅助与开腹肝切除术治疗肝癌的疗效和安全性相当［156］ （证据等级3，推荐C）。
解剖性切除与非解剖性切除均为常用的肝切除技术，都需要保证有足够的切缘才能获得良好的肿瘤学效果。对于伴有MVI的肝癌病例，解剖性切除与非解剖性切除比较，虽然OS没有区别，但解剖性切除术后病人局部复发率更低［157-158］ （证据等级3，推荐B）。有研究发现，宽切缘（≥ 1 cm的切缘）的肝切除效果优于窄切缘的肝切除术［159-160］ （证据等级 2，推荐 A），特别是对于术前可预判存在MVI的病人［161］。与腹腔镜非解剖性肝切除术相比，腹腔镜解剖性肝切除术治疗肝癌的5年无病生存率（disease-free-survival，DFS）更高，且差异有统计学意义［162］ （证据等级2，推荐B）。对于巨大肝癌，可以采用最后游离肝周韧带的前入路肝切除法［163］。对于多发性肝癌，可以采用手术切除结合术中消融治疗［164］ （证据等级3，推荐C）。对于门静脉癌栓者，行门静脉取栓术时应暂时阻断健侧门静脉血流，防止癌栓播散［165］。对于肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者，可以行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓［166］。对于肝癌伴胆管癌栓者，切除肝脏肿瘤的同时联合胆管切除，争取获得根治切除的机会［167-168］ （ 证据等级3，推荐C）。
3.1.6 手术为基础的综合治疗策略 基于既往的大宗病例的数据，中晚期肝癌（CNLC Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期）手术后总体生存虽然不令人满意，但当前系统抗肿瘤治疗与综合治疗取得长足进步，局部治疗和（或）系统抗肿瘤治疗控制肿瘤的效果为中晚期肝癌病人提高手术切除率、降低术后复发转移率和改善预后提供更多可能［169］ （证据等级4，推荐B），手术适应证的适度扩大成为共识。探索中晚期肝癌以手术为基础的综合治疗新策略已成为近期关注重点。
3.1.6.1 肝癌的转化治疗 转化治疗是指对不适合手术切除的肝癌病人，经过干预后获得手术切除的机会，干预手段包括有功能的FLR转化、肿瘤学转化等。手术切除是转化成功后病人获得长期生存的重要手段，但仍需随机对照研究的证据支持 （证据等级4，推荐C）。
（1）肝癌转化治疗中有功能的FLR转化不足是肝癌外科学无法手术切除的重要原因。对于此类病人，转化治疗的目标是将FLR不足转变为有功能的FLR足够［170］。①门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）：经门静脉栓塞肿瘤所在的半肝，使剩余肝脏代偿性增生后再切除肿瘤，若合理选择肝癌病人，其转化成功率可达60%～80%，并发症发生率为10%～20%。PVE术后剩余肝脏增生耗时相对较长（通常需4～6周），约＞20%的病人因等待增生期间肿瘤进展或FLR增生不足而最终失去手术机会［171-172］ （证据等级3，推荐B）。对于这部分病人，目前的治疗策略有联合TACE、肝静脉栓塞、动脉结扎，以期进一步促进FLR增生并控制肿瘤进展［173-175］；或者行拯救性联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）切除肿瘤［176］。PVE的禁忌证包括门静脉主干或一级分支癌栓，肿瘤广泛转移，合并严重的门静脉高压症和凝血功能障碍。对于预期有功能的FLR增生时间较长（例如较严重肝硬化、年龄较大的病人），肿瘤进展可能较快的病人须谨慎使用。②ALPPS：作为近期肝脏外科的主要创新技术，ALPPS通常在1～2周诱导产生的剩余肝脏增生率达47%～192%，远高于PVE。因两期手术间隔时间短，故能最大程度减少肿瘤进展风险，肿瘤切除率达95%～100%［177-178］。随着手术技术的进步和经验的积累，与ALPPS相关的手术并发症发生率及病死率已较其开展初期明显减少。近年出现了多种ALPPS改进术式，主要集中于一期手术肝断面分隔操作（部分分隔和使用射频消融、微波、止血带等方式分隔）以及采用腹腔镜微创入路行ALPPS，进一步提高了ALPPS的安全性。若ALPPS一期术后2周，有功能的FLR仍不足以达到手术切除要求，则可以行动脉栓塞（transarterial embolization，TAE），此术式被称为TAE挽救性ALPPS（TAE-salvaged ALPPS），1周后几乎达到100%的二期手术切除率［179］。有随机对照研究已经证实，ALPPS较PVE在快速诱导FLR增生的能力方面具有显著优势［180］ （证据等级2，推荐A）。ALPPS一般应限定于以下病人：年龄＜65岁、肝功能正常（Child‑Pugh A级，ICG-R15＜20%）、FLR不足（正常肝脏者，FLR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝损伤者，FLR/SLV＜40%）、一般状态良好、手术耐受力良好、无严重肝硬化、无严重脂肪肝、无严重门静脉高压症者。
（2）肝癌转化治疗中的肿瘤学转化。①局部治疗在肿瘤学转化中的应用TACE、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、放疗等局部治疗手段为初始不可切除肝癌病人创造手术切除机会，并且能够 转化为生存获益［181-182］ （证据等级3，推荐B）。TACE或HAIC与系统抗肿瘤治疗的联合可进一步提高转化率［183-184］。对于肿瘤负荷较大或合并门脉癌栓（尤其是主干癌栓），暂时不能接受外科手术治疗的肝癌病人，多项临床研究显示HAIC治疗具有较高的客观缓解率（objective response rate，ORR），部分病人经HAIC治疗后肿瘤体积缩小或门脉癌栓退缩，提高了转化治疗的成功率 （证据等级3，推荐C）。HAIC联合TACE、放疗、靶向药物和（或）免疫治疗可能进一步提高转化的成功率［185-186］。②系统抗肿瘤治疗在肿瘤学转化中的应用：抗血管生成药物联合免疫治疗、靶向药物和（或）联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是肝癌转化治疗的重要手段 （证据等级4，推荐B）。单从系统抗肿瘤治疗方案选择的角度，需要鉴别无法行根治切除的原因、重视病因学的处理、在MDT框架下严格随访肿瘤缓解的持续时间和缓解深度，严密监测系统抗肿瘤治疗的毒性及对转化治疗手段的可能影响，积极探索转化治疗前后肿瘤免疫微环境的变化，积极开展高级别循证医学证据的大型临床研究，力争使病人最大程度获益。
3.1.6.2 肝癌的新辅助治疗 新辅助治疗是指对于适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌病人（CNLC Ⅰb～Ⅱa期和部分CNLC Ⅱb、Ⅲa期），在术前先进行局部治疗或系统抗肿瘤治疗，以期消灭微小病灶、降低术后复发转移率、延长生存期 （证据等级4，推荐C）。术前评估的高危复发转移因素包括：血管侵犯、单发肿瘤直径＞5 cm、多发肿瘤、邻近器官受累、术前AFP水平较高、术前血清HBV DNA高载量等。新辅助治疗也存在风险，应严格选择适宜人群，同时根据新辅助治疗的目标选择适宜的治疗方案。治疗方案选择HAIC上，在考虑ORR同时应该考虑选择更高疾病控制率的方案，以免因疾病进展而失去手术机会。同时也应选择相对安全、不良反应小的治疗手段，避免增加并发症的发生。
3.1.6.3 肝癌术后辅助治疗 肝癌切除术后5年肿瘤复发转移率高达50%～70%［187-188］。术后辅助治疗是降低肿瘤复发转移风险，改善病人生存的重要手段 （证据等级2，推荐B）。相比于新辅助治疗，术后辅助治疗可以根据术后病理及分子分型更进一步精准选择治疗人群及个体化治疗方案，且不会因此而延期手术。术后辅助治疗的人群主要是适合手术切除且具有高危复发转移风险的肝癌病人。虽然不同研究定义的高危复发转移因素不同，但术后评估的高危复发转移因素一般包括：肿瘤破裂、肿瘤直径＞5 cm、多发肿瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴结转移、切缘阳性或窄切缘、组织分化Edmondson Ⅲ～Ⅳ级等［189-191］。
对于具有术后高危复发转移风险的病人，目前尚无国际标准的辅助治疗方案。两项随机对照研究证实术后TACE治疗可以有效减少复发转移，延长生存［192-193］ （证据等级1，推荐A）。采用氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙（mFOLFOX）方案的HAIC可以降低合并MVI的肝癌病人复发转移，改善生存［194］ （证据等级1，推荐B）。对于手术切除、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）或无水乙醇注射（percutaneous ethanol injection，PEI）的肝癌病人，活化的细胞因子诱导的杀伤细胞治疗亦可显著延长中位无复发生存时间［195］ （证据等级2，推荐B）；免疫调节剂（如胸腺法新）也具有类似作用［196］。另一项前瞻性多中心随机对照Ⅲ期临床研究证明，中药槐耳颗粒可以减少术后复发转移，延长总生存期［197］ （证据等级1，推荐A）。另外，对于HBV感染的肝癌病人，核苷类似物抗病毒治疗有助于降低术后复发转移，应长期服用［198］ （证据等级1，推荐A）。对于病毒性肝炎相关肝癌病人，术后辅助使用聚乙二醇化干扰素，可以提高OS及无复发生存率（recurrence free survival，RFS），并且不会带来严重的不良反应［199］ （证据等级1，推荐B）。对于HCV感染的肝癌病人，直接抗病毒药物以获得持续的病毒学应答，目前没有确凿的数据表明直接抗病毒药物治疗与肝癌术后肿瘤复发转移风险增加或降低、复发时间或术后生存时间的差异相关［200-201］ （证据等级3，推荐C）。此外，对于伴有门静脉癌栓病人术后经门静脉置管化疗联合TACE，也可以延长病人生存期［144］ （证据等级3，推荐B）。
近年来，系统抗肿瘤治疗在肝癌辅助治疗中的研究也在不断深入，多项在晚期肝癌中有效的治疗方案正在积极探索在辅助治疗中的价值。其中IMbrave050研究结果显示，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体可以减少28%的术后复发转移风险［202］ （证据等级1，推荐A）。
要点论述：
（1）肝切除术是肝癌病人获得长期生存的重要手段。
（2）完善的术前肝脏储备功能评估与肿瘤学评估非常重要。一般认为肝功能Child-Pugh A级、ICG-R15＜30%是实施手术切除的必要条件；FLR/SLV>40%（伴有慢性肝病、肝实质损伤或肝硬化者）或>30%（无肝纤维化或肝硬化者），也是实施手术切除的必要条件。有肝功能损害者，则需保留更多FLR。术前评估，还包括肝脏硬度、门静脉高压程度的测定等。
（3） 肝脏储备功能良好的CNLC Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌病人的首选治疗方式是手术切除。在CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌病人中，经MDT评估，部分病人仍有机会从手术切除中获益。
（4）肝切除时经常采用入肝（肝动脉和门静脉）和出肝（肝静脉）血流控制技术；术前三维可视化技术有助于提高肝切除的准确性；腹腔镜技术具有创伤小和术后恢复快等优点，但对于巨大肝癌、多发肝癌、位于困难部位及中央区紧邻重要管道肝癌和肝癌合并重度肝硬化者，建议经严格选择后由经验丰富的医师实施。
（5）肝癌术后病人需每隔3个月密切监测影像学（超声显像，必要时选择动态增强CT、动态增强MRI扫描以及Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描）及AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤标记物的改变，2年后可适当延长至3～6个月，建议终身随访。
（6）转化治疗指不适合手术切除的肝癌病人，经过干预后获得手术切除的机会，干预手段包括有功能的FLR转化、肿瘤学转化等。对于FLR不足的肝癌病人，在合适人群中采用ALPPS或PVE以短期内增加有功能的FLR；ALPPS较PVE具有更高的转化效率。系统抗肿瘤治疗和(或)联合局部治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是肝癌转化治疗的重要手段。
（7）新辅助治疗是指对于适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌病人，在术前先进行局部治疗或系统抗肿瘤治疗，以期消灭微小病灶，降低术后复发率、延长生存期；但新辅助治疗也存在风险，应严格选择适宜人群，同时根据新辅助治疗的目标选择适宜的治疗方案。
（8）对于适合手术切除同时具有术后高危复发转移风险的肝癌病人，术后可采取抗病毒、TACE、HAIC、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等辅助治疗以降低术后复发转移率，延长生存时间。
3.1.7 肝移植术
3.1.7.1 肝癌肝移植适应证 肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌病人 （证据等级2，推荐A）。合适的肝癌肝移植适应证是提高肝癌肝移植疗效、保证宝贵的供肝资源得到公平合理应用、平衡有或无肿瘤病人预后差异的关键［203］ （证据等级3，推荐B）。
关于肝癌肝移植适应证，国际上主要采用米兰（Milan）标准、美国加州大学旧金山分校（University of California at San Francisco，UCSF）标准、美国器官共享联合网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）标准等。国内尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括上海复旦标准［204］、杭州标准［205］、华西标准［206］和三亚共识［207］等，这些标准对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求均一致，但对于肿瘤大小和数目的要求不尽相同。上述国内标准在未明显降低术后OS的前提下，均不同程度地扩大了肝癌肝移植的适用范围，使更多的肝癌病人因肝移植手术受益，但需要多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据。经专家组充分讨论，现阶段本指南推荐采用UCSF标准，即：单个肿瘤直径≤6.5 cm；肿瘤数目≤3个，其中最大肿瘤直径≤4.5 cm，且肿瘤直径总和≤8.0 cm；无大血管侵犯。中国人体器官分配与共享基本原则和核心政策对肝癌肝移植有特别说明，规定肝癌受体可以申请早期肝特例评分，申请成功可以获得MELD评分22分（年龄≥12岁肝脏移植等待者），每3个月进行特例评分续期。符合肝癌肝移植适应证的肝癌病人在等待供肝期间可以接受桥接治疗控制肿瘤进展，以防止病人失去肝移植机会，是否降低肝移植术后复发转移概率目前证据有限［208-209］ （证据等级2，推荐B）。桥接治疗的方式目前主要推荐局部治疗，包括TACE、钇-90（90Y）放射栓塞、消融治疗、体部立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等。移植术前使用免疫检查点抑制是否会增加术后排斥和移植物损失的风险，有待进一步观察［210］。
部分肿瘤负荷超出肝移植适应证标准的肝癌病人可以通过降期治疗将肿瘤负荷缩小而符合适应证范围。对于降期治疗成功后的肝癌病人，行肝移植者预后优于非肝移植病人［211-212］ （证据等级2，推荐B）。近期的一项多中心前瞻性研究进一步证实，肝癌肝移植术前肿瘤降期的可行性以及降期后对生存的益处［213］。降期治疗这个过程也可以作为一种选择工具来识别具有有利的肿瘤生物学特性的肝移植受者。降期治疗引起肝功能失代偿的风险必须重视。外科技术的发展扩大了可用供肝的范围。活体肝移植治疗肝癌的适应证可以尝试进一步扩大［214-215］ （证据等级4，推荐C）。活体肝移植预后仍与受体的选择密切相关［216-218］。
3.1.7.2 肝癌肝移植术后复发转移的预防和治疗 肿瘤复发转移是肝癌肝移植术后面临的主要问题［219］。其危险因素包括肿瘤分期、肿瘤血管侵犯、术前血清AFP水平以及免疫抑制剂用药方案等。术后早期撤除或无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可以降低肿瘤复发转移率［220-221］ （证据等级3，推荐B）。肝癌肝移植术后采用以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）为主的免疫抑制方案可以减少肿瘤复发转移［222-226］ （证据等级2，推荐B）。
肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移（75%的病例发生在肝移植术后2年内），病情进展迅速，复发转移后病人的中位生存时间约为1年［227-228］。在MDT基础上，采取包括变更免疫抑制方案、再次手术切除、TACE、消融治疗、放射治疗、系统抗肿瘤治疗等综合治疗手段，可能延长病人生存时间［229-230］ （证据等级3，推荐B）。免疫检查点抑制剂于肝癌肝移植术后的治疗仍需慎重［231］ （证据等级4，推荐C）。
与标准他克莫司相比，依维莫司联合减量他克莫司方案治疗活体肝移植受者的肝癌复发转移率相似，但肾小球滤过率更高［232］。肝癌肝移植术后最常见的复发转移部位是肺（约40%）及肝脏（33%）。移植术后的密切监测与接受潜在的根治性治疗和改善复发转移后生存有关［233］。
要点论述：
（1）肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及消融治疗的小肝癌病人。
（2）推荐UCSF标准作为中国肝癌肝移植适应证标准。
（3）肝癌肝移植术后早期撤除或无激素方案、减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量、采用以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（如雷帕霉素、依维莫司）为主的免疫抑制方案等有助于减少肿瘤复发转移。
（4）局部治疗在肝癌肝移植的降期治疗或桥接治疗中具有重要作用。
（5）肝癌肝移植术后一旦肿瘤复发转移，病情进展迅速，在MDT基础上的综合治疗，可以延长病人生存时间。
3.2 消融治疗 目前，消融治疗已经被认为是手术切除之外治疗小肝癌的根治性治疗方式，消融治疗具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点，在一些早期肝癌病人中可以获得与手术切除相类似的疗效。肝癌消融治疗是借助医学影像技术的引导，对肿瘤病灶靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。主要包括RFA、微波消融（microwave ablation，MWA）、PEI、冷冻消融（cryoablation，CRA）、高强度超声聚焦消融（high intensity focused ultrasound ablation，HIFU）、激光消融（laser ablation，LA）、不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）等。消融治疗常用的引导方式包括超声、CT和MRI，其中最常用的是超声引导，具有方便、实时、高效的特点。CT、MRI可以用于观察和引导常规超声无法探及的病灶。CT及MRI引导技术还可以应用于肺、肾上腺、骨等肝癌转移灶的消融治疗。
消融的路径有经皮、腹腔镜、开放或经内镜4种方式。大多数的小肝癌可以经皮穿刺消融，具有经济、方便、微创等优点。位于肝包膜下的肝癌（特别是突出肝包膜外的肝癌经皮穿刺消融风险较大），影像学引导困难的肝癌或经皮消融高危部位的肝癌（如贴近心脏、膈肌、胃肠道、胆囊等），可以考虑采用经腹腔镜消融、开放消融或水隔离技术的方法。
消融治疗主要适用于CNLC Ⅰa期及部分Ⅰb期肝癌（即单个肿瘤、直径≤5 cm；或2～3个肿瘤、最大直径≤3 cm）；无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移，肝功能Child-Pugh A或B级者，可以获得根治性的治疗效果［131,234-238］ （证据等级1，推荐A）。对于不适合单纯手术切除的直径3～7 cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可以采用消融联合手术切除或TACE治疗，其效果优于单纯的消融治疗［239-243］ （证据等级2，推荐B）。
3.2.1 常用消融治疗手段 （1）RFA：RFA是肝癌微创治疗常用消融方式，其优点是操作方便、住院时间短、疗效确切、消融范围可控性好，特别适用于高龄、合并其他疾病、严重肝硬化、肿瘤位于肝脏深部或中央型肝癌的病人。对于能够手术的早期肝癌病人，RFA的总体生存时间类似或略低于手术切除，但并发症发生率低、住院时间较短［126,131,234,236-238,244］ （证据等级1，推荐A）。对于单个直径≤2 cm肝癌，有证据显示RFA的疗效与手术切除类似，特别是位于中央型的肝癌［245-246］ （证据等级2，推荐A）。RFA治疗的技术要求是肿瘤整体灭活和具有足够的消融安全边界，并尽量减少正常肝组织损伤，其前提是对肿瘤浸润范围的准确评估和卫星灶的识别。因此，强调精确治疗前多模态影像学检查和治疗前后影像学评估。超声造影技术有助于确认肿瘤的实际大小和形态、界定肿瘤浸润范围、检出微小肝癌和卫星灶，尤其在超声引导消融过程中为制定消融方案、完全灭活肿瘤提供可靠的参考依据。（2）MWA：近年来MWA应用比较广泛，在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比差异无统计学意义［247-251］ （证据等级1，推荐A）。其特点是消融效率高、所需消融时间短、能降低RFA所存在的“热沉效应”，尤其对于邻近血管的肿瘤、富血供肿瘤和较大肿瘤具有更彻底的消融毁损效果。利用温度监控系统有助于调控功率、时间等参数，确定有效热场范围，保护热场周边组织避免热损伤，提高MWA消融安全性。对于MWA和RFA的选择，可以根据肿瘤的大小、位置，选择更适宜的消融方式。（3）PEI：PEI对直径≤2 cm的肝癌消融效果确切，远期疗效与RFA类似，但＞2 cm肿瘤局部复发率高于RFA［252］ （证据等级2，推荐B）。PEI的优点是安全，特别适用于病灶邻近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位，但需要多次、多点穿刺以实现药物在瘤内弥散作用，因而目前多用于热消融技术的辅助治疗。（4）CRA：CRA治疗途径与RFA和MWA相同，可经皮、经腹腔镜或开放直视下完成。CRA治疗直径≤2 cm肝癌效果与MWA、RFA治疗手段相近［253］ （证据等级2，推荐B）。
3.2.2 基本技术要求 （1）操作医师必须经过严格培训和积累足够的实践经验，掌握各种消融技术手段的优缺点与治疗选择适应证。治疗前应该全面充分地评估病人的全身状况、肝功能状态、凝血功能及肿瘤的大小、位置、数目以及与邻近器官的关系，制定合理的穿刺路径、消融计划及术后照护，在保证安全的前提下，达到有效的消融安全范围。（2）根据肿瘤的大小、位置，强调选择适合的影像引导设备（超声或CT等）和消融方法（RFA、MWA、CRA或PEI等），有条件的可采用多模态融合影像引导。（3）邻近肝门部或靠近一、二级胆管的肝癌需要谨慎应用消融治疗，避免发生损伤胆管等并发症。采用PEI的方法较为安全，或消融联合PEI。如果采用热消融方法，肿瘤与一、二级肝管之间要有足够的安全距离（至少＞5 mm），并采用安全的消融参数（低功率、短时间、间断辐射）。对于有条件的消融设备推荐使用温度监测方法。（4）消融范围应力求覆盖包括至少5 mm的癌旁组织，以获得“安全边缘”，彻底杀灭肿瘤。对于边界不清晰、形状不规则的病灶，在邻近肝组织及结构条件许可的情况下，建议适当扩大消融范围。
3.2.3 直径3～5 cm的肝癌治疗选择 数项前瞻性随机对照临床试验和系统回顾性分析显示，对于直径3～5 cm的肝癌宜首选手术切除［132,237,254］ （证据等级1，推荐A）。在临床实践中，应该根据病人的一般状况和肝功能，肿瘤的大小、数目、位置决定，并结合从事消融治疗医师的技术和经验，全面考虑后选择合适的初始治疗手段。通常认为，如果病人能够耐受肝切除术，尤其是肝癌位置表浅、位于肝脏边缘或不适合消融的高危部位肝癌，均应首选手术切除。对于直径3～5 cm的单发肝癌，我国最新多中心回顾性研究数据显示，MWA可取得和腹腔镜肝切除术相近的OS，而DFS稍劣于切除［235］。对于2～3个病灶位于不同区域、或者位居肝脏深部或中央型的肝癌，可以选择消融治疗或者手术切除联合消融治疗。
3.2.4 肝癌消融治疗后的评估和随访 局部疗效评估的推荐方案是在消融后1个月左右，复查动态增强CT、动态增强MRI扫描或超声造影，以评价消融效果。另外，还要检测血清学肿瘤标记物动态变化。影像学评判消融效果可以分为［255］：（1）完全消融。经动态增强CT、动态增强MRI扫描或超声造影随访，肿瘤消融病灶动脉期未见强化，提示肿瘤完全坏死。（2）不完全消融。经动态增强CT、动态增强MRI扫描或超声造影随访，肿瘤消融病灶内动脉期局部有强化，提示有肿瘤残留。对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗；若2次消融后仍有肿瘤残留，应放弃消融疗法，改用其他疗法。完全消融后应定期随访复查，通常情况下每隔2～3个月复查血清学肿瘤标记物、超声显像、增强CT或动态增强MRI扫描，以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶，利用消融治疗微创安全和简便易于反复施行的优点，有效地控制肿瘤进展。
3.2.5 肝癌消融术后预防复发转移的辅助治疗 近期，IMbrave050研究结果显示，在以治愈为目的的手术切除或消融后具有术后高危复发转移风险的肝癌病人中，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体与主动监测相比，提高了RFS［202］。此项研究中，消融后高危复发转移风险的标准定义为：单个肿瘤且最大肿瘤直径为＞2~5 cm，或多发肿瘤≤4个且最大肿瘤直径≤5 cm。有研究显示，消融治疗可提高肿瘤相关抗原和新抗原释放，增强肝癌相关抗原特异性T细胞应答，激活或者增强机体抗肿瘤的免疫应答反应［256-258］；消融治疗联合免疫治疗可以产生协同抗肿瘤作用［256,259-260］。目前多项相关临床研究正在开展之中。
要点论述：
（1）消融治疗适用于CNLCⅠa期及部分Ⅰb期肝癌（即单个肿瘤、直径≤5 cm；或2～3个肿瘤、最大直径≤3 cm），可以获得根治性的治疗效果。对于不能单纯手术切除的直径3～7 cm的单发肿瘤或多发肿瘤，可以消融治疗联合TACE或手术切除。
（2）对于直径≤3 cm的肝癌病人，消融治疗的总体生存时间类似或稍低于手术切除，但并发症发生率、住院时间低于手术切除。对于单个直径≤2 cm肝癌，消融治疗的疗效类似于手术切除，特别是中央型肝癌。
（3）RFA与MWA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面，两者差异无统计学意义，可以根据肿瘤的大小、位置来选择。
（4）PEI对直径≤2 cm的肝癌远期疗效与RFA类似。PEI的优点是安全，特别适用于病灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位，但需要多次、多点穿刺以实现药物在瘤内弥散作用。
（5）CRA治疗可借助超声、CT等引导，在腹腔镜或直视下进行，对于≤2 cm肝癌消融效果与微波、射频相似。
（6）消融治疗后定期复查动态增强CT、动态增强MRI扫描、超声造影和血清学肿瘤标记物，以评价消融效果。
3.3 经动脉介入治疗 根据动脉插管化疗、栓塞操作的不同，经动脉介入治疗通常分为：（1）HAIC是指经肿瘤供血动脉灌注化疗药物，包括HAIC，常用化疗药物有蒽环类、铂类和氟尿嘧啶类等，需根据病人的肿瘤负荷、体表面积、肝肾功能状态、血细胞水平、体能状态、既往用药及合并疾病等情况选择配伍与用量，同时根据化疗药物的药代动力学特点设计灌注药物的浓度和时间［261］。（2）TACE是指将带有化疗药物的碘化油乳剂或载药微球、辅以颗粒型栓塞剂（如明胶海绵颗粒、空白微球、聚乙烯醇颗粒）等经肿瘤供血动脉支的栓塞治疗。（3）TAE：单纯用颗粒型栓塞剂栓塞肿瘤的供血动脉分支。（4）经动脉放射性栓塞（transarterial radioembolization，TARE）指经肿瘤供血动脉注射带有放射性核素的物质（其具体应用见附录6）。其中TACE是肝癌最常用的经动脉介入治疗方法［262-267］。
3.3.1 TACE的基本原则 （1）要求在DSA机下进行。（2）必须严格掌握适应证和禁忌证。（3）必须强调超选择插管至肿瘤的供血动脉分支再进行治疗。（4）必须强调保护病人的肝功能。（5）必须强调治疗的规范化和个体化。（6）经过3～4次TACE治疗后，治疗的靶病灶仍处于疾病进展，应考虑更换TACE方案或联合其他治疗方法，如消融治疗、系统抗肿瘤治疗、放射治疗以及外科手术等。
3.3.2 TACE适应证 （1）CNLC Ⅱb、Ⅲa期肝癌病人，为首选治疗推荐。（2）有手术切除或消融治疗适应证，但由于高龄、肝功能储备不足、肿瘤高危部位等非手术原因，不能或不愿接受上述治疗方法的CNLC Ⅰa、Ⅰb和Ⅱa期肝癌病人。（3）预计通过TACE治疗能控制肝内肿瘤生长而获益的CNLC Ⅲb期肝癌病人。（4）门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但门静脉代偿性侧支血管丰富或通过门静脉支架植入可以恢复门静脉血流的肝癌病人。（5）肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血的肝癌病人。（6）具有高危复发因素（包括肿瘤较大或多发、合并肉眼或镜下癌栓、姑息性手术、术后AFP等肿瘤标记物未降至正常范围等）肝癌病人手术切除后的辅助性TACE治疗。（7）初始不可切除，但可接受术前转化治疗后为手术切除、肝脏移植、消融创造机会的肝癌病人。（8）肝癌肝移植病人等待期的桥接治疗及降期治疗。（9）肝癌自发破裂病人。
3.3.3 TACE禁忌证 （1）肝功能严重障碍（Child-Pugh C级），包括严重黄疸、肝性脑病、难治性腹腔积液或肝肾综合征等。（2）无法纠正的凝血功能障碍。（3）门静脉主干完全被癌栓或血栓栓塞，门静脉侧支代偿不足且不能通过门静脉成形术有效复通门静脉向肝血流者。（4）严重感染或合并活动性肝炎且不能有效控制者。（5）肿瘤弥漫或远处广泛转移，估计生存期＜3 个月。（6）ECOG PS评分＞2分、恶病质或多器官功能衰竭者。（7）肿瘤占全肝体积的比例≥70%（非绝对禁忌，如肝功能基本正常，可考虑采用分次栓塞）。（8）外周血白细胞和血小板显著减少，白细胞＜3.0×109/L，血小板＜50×109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者、排除化疗性骨髓抑制）。（9）肾功能障碍：血肌酐＞176.8 μmol/L 或者血肌酐清除率＜30 mL/min。（10）严重碘对比剂过敏者。
3.3.4 TACE操作程序要点和分类
3.3.4.1 动脉造影 全面、规范的动脉造影是TACE成功的基础。通常采用Seldinger方法，经皮穿刺股动脉（或桡动脉）途径插管，将导管置于腹腔动脉或肝总动脉行DSA造影［268-269］。造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期，以明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉情况。结合术前影像学检查仔细分析造影表现，若发现肝脏区域血管稀少或缺乏，或肿瘤染色不完全，应做肠系膜上动脉、胃左动脉、膈下动脉、肾动脉、胸廓内动脉、肋间动脉、腰动脉等动脉造影，以发现异位起源的肝动脉及肝外动脉侧支供养血管［61］。推荐使用DSA联合CBCT以提高肿瘤病灶显示率和供血动脉分支判断的准确性［62］ （证据等级2，推荐强度A）。对于严重肝硬化、门静脉主干及一级分支癌栓者，推荐经肠系膜上动脉或脾动脉行间接门静脉造影，了解门静脉血流情况。
3.3.4.2 分类 根据栓塞剂的不同，TACE分为常规TACE（conventional-TACE，cTACE）和药物洗脱微球TACE（drug-elutingbeads-TACE，DEB-TACE）［268-269］。cTACE是指采用以碘化油化疗药物乳剂为主，辅以明胶海绵颗粒、空白微球或聚乙烯醇颗粒的栓塞治疗。通常先灌注一部分化疗药物，一般灌注时间不应＜20 min，然后将另一部分化疗药物与碘化油混合成乳剂进行栓塞。碘化油与化疗药物需充分混合成乳剂，单次用量一般为5～20 mL，最多不超过30 mL。在透视监视下依据肿瘤区碘化油沉积是否浓密，肿瘤周围是否出现门静脉小分支显影为碘化油乳剂栓塞的终点。在碘化油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂，尽量避免栓塞剂反流栓塞正常肝组织或进入非靶器官。DEB-TACE是指采用加载化疗药物的药物洗脱微球为主的栓塞治疗，又称载药微球TACE。载药微球通常加载蒽环类化疗药物，在栓塞肝癌供血动脉使肿瘤缺血坏死的同时作为化疗药物的载体，使化疗药物持续稳定释放，达到肿瘤局部较高血药浓度。根据肿瘤大小、血供丰富情况和治疗目的选择不同粒径的微球，常用为100～300、300～500 μm。载药微球推注速度推荐1 mL/min，需注意微球栓塞后再分布，尽可能充分栓塞远端肿瘤滋养动脉，同时注意保留肿瘤近端供血分支，减少微球反流对正常肝组织损害［270-271］。cTACE与DEB-TACE治疗的总体疗效差异无统计学意义，但在肿瘤的客观有效率方面，DEB-TACE具有一定的优势［272］ （证据等级1，推荐B）。
3.3.4.3 精细TACE治疗 为减少肿瘤的异质性导致TACE疗效的差异，提倡精细TACE治疗。精细TACE包括：（1）规范的动脉造影。（2）微导管超选择插管至肿瘤的供血动脉分支进行栓塞［273］。（3）术中采用CBCT技术为辅助的靶血管精确插管及监测栓塞后疗效［274］。（4）栓塞材料的合理联合应用，包括碘化油、明胶海绵颗粒、空白微球、药物洗脱微球等［275］。（5）根据病人肿瘤状况、体能状态、肝功能状态和治疗目的采用不同的栓塞终点。治疗前确定个体化的TACE治疗目标至关重要。对于局限于肝段或直径<5 cm的肝癌，应使肿瘤完全去血管化和（或）周边门静脉小分支显影，达到肝动脉和门静脉双重栓塞效果［276-277］；对于巨块型肝癌需结合病人的肝功能、体能状态、门静脉通畅等情况，尽量使肿瘤去血管化；对于肿瘤累及全肝且肿瘤负荷较高的病人，可采用分次TACE治疗，先处理负荷较高肝叶的肿瘤，待2～4周病人肝功能恢复后再处理剩余肿瘤，以减少病人肝功能损伤，提高TACE治疗的安全性。
3.3.5 TACE术后常见不良反应和并发症 TACE治疗的最常见不良反应是栓塞后综合征，主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等。发热、疼痛的发生原因是肝动脉被栓塞后引起局部组织缺血、坏死，而恶心、呕吐主要与化疗药物有关。此外，还有一过性肝功能异常、肾功能损害以及骨髓抑制等其他不良反应。TACE治疗后的不良反应可持续5～7 d，经对症治疗后大多数病人能完全恢复。
TACE治疗的并发症：急性肝肾功能损害，消化道出血，胆囊炎和胆囊穿孔，肝脓肿和胆汁瘤形成，栓塞剂异位栓塞（包括肺和脑栓塞、消化道穿孔、脊髓损伤、膈肌损伤等）。
3.3.6 TACE的疗效评价 常采用mRECIST和（或）欧洲肝病研究学会（European Society for the Study of Liver Diseases，EASL）标准评价TACE疗效［87,278］。分短期疗效评价和长期疗效评价。短期疗效评价指标有ORR、PFS等，长期疗效评价指标为OS。基于mRECIST标准评估的ORR与OS有一定相关性，早期获得肿瘤客观缓解，特别是完全缓解者，预后较好［279-281］ （证据等级2，推荐强度B）。
3.3.7 影响TACE疗效的主要因素 （1）肿瘤分期。（2）肿瘤负荷。（3）肿瘤包膜完整性。（4）肿瘤血供情况。（5）肿瘤的病理分型。（6）血清AFP水平。（7）肝硬化程度。（8）肝功能状态。（9）伴慢性HBV感染者的血清乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HbeAg）状态、HBV DNA水平。（10）ECOG PS评分。（11）是否联合消融、分子靶向治疗、免疫治疗、放射治疗以及外科手术等综合治疗。
3.3.8 随访及TACE间隔期间治疗 一般建议第1次TACE治疗后4～6周时复查动态增强CT和（或）动态增强MRI扫描、肿瘤相关标记物、肝肾功能和血常规检查等；再次TACE治疗应遵循按需原则，若影像学随访显示肝脏肿瘤灶内碘油沉积浓密、肿瘤组织坏死无强化且无新病灶，暂时可以不做TACE治疗［282-283］。后续是否需要TACE治疗及频次应依随访结果而定，主要包括病人对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。随访间隔1～3个月或更长时间，依据动态增强CT和（或）动态增强MRI动态增强扫描评价肝脏肿瘤的存活情况，以决定是否需要再次TACE治疗。对于大肝癌或巨块型肝癌常要3～4次或以上的TACE治疗，目前主张TACE联合其他治疗方法，目的是控制肿瘤、提高病人生活质量和延长生存。
3.3.9 以TACE为基础的综合治疗 需重视TACE联合其他局部治疗和（或）系统抗肿瘤治疗，以进一步提高TACE疗效［262］。
（1）在TACE基础上采用门静脉内支架置入术联合125I粒子条或125I粒子门静脉支架置入术，有助于恢复门静脉向肝血流、缓解门静脉高压、有效处理门静脉主干癌栓［284-286］ （证据等级2，推荐B）。采用125I粒子条或直接穿刺植入125I粒子治疗门静脉一级分支癌栓［287-289］ （证据等级2，推荐B）。
（2）TACE联合消融治疗：为了提高TACE疗效，主张在TACE治疗基础上酌情联合消融治疗，包括RFA、MWA以及CRA等治疗［290-291］。对不能手术切除的CNLC Ⅰb、Ⅱa期直径3～7 cm的单发或多发肿瘤，效果优于单纯消融治疗［240-241,292］ （证据等级2，推荐B）。目前临床有两种TACE联合热消融治疗方式：①序贯消融，即先行TACE治疗，术后1～4周内加用消融治疗；②同步消融，即在TACE治疗的同时给予消融治疗，可以明显提高临床疗效，并减轻肝功能损伤［290,293］。
（3）TACE联合外放射治疗：TACE联合外放射治疗可提高肿瘤局部缓解率。联合治疗常用于局限性大肝癌介入治疗后、伴有门静脉或下腔静脉癌栓及肝外转移的CNLC Ⅲ期肝癌［294-295］ （证据等级2，推荐B）。
（4）TACE联合外科治疗。①外科治疗前桥接、降期或转化治疗：TACE可有效降低肿瘤负荷，将部分超越肝移植标准的病人转化至符合肝移植标准，提高肝移植率，降低移植术后复发转移率，转化后的肝移植病人OS与标准内病人类似［211,296-298］ （证据等级2，推荐B）。TACE还可为初始不可切除肝癌病人创造潜在手术切除机会，并转化为长期生存获益［181］。TACE联合HAIC、放疗等局部治疗以及靶向或免疫治疗可以提高转化成功率［299-300］ （证据等级2，推荐B）。②外科术后高危复发转移病人辅助性TACE治疗：辅助性TACE可及时发现外科术后残留或复发的肝癌病灶，并进行有效治疗。对存在术后复发高危因素者，如术前肿瘤破裂、直径＞5 cm、多病灶肿瘤、MVI或脉管瘤栓、切缘阳性、组织分化差、术后肿瘤标记物水平未降至正常水平，推荐术后辅助性TACE治疗［192-193,301-303］ （证据等级 1，推荐 A）。
（5）TACE联合HAIC治疗：对于肝癌伴门静脉癌栓（尤其是主干癌栓）、明显或广泛动-静脉瘘TACE不能良好栓塞、巨大肿瘤以及多次TACE治疗产生抵抗的肝癌病人，采用TACE联合mFOLFOX-HAIC治疗能进一步提高TACE疗效［304-305］ （证据等级3，推荐B）。
（6）TACE联合系统抗肿瘤治疗：对于中或高肿瘤负荷、TACE治疗抵抗或失败的病人，应尽早联合分子靶向药物治疗［306-307］ （证据等级2，推荐B）。目前，TACE联合分子靶向药物疗效优于单一分子靶向药物［184,308］ （证据等级2，推荐B）。采用TACE联合靶向和免疫治疗能延长中晚期肝癌病人生存期，疗效优于单一TACE治疗［309-311］ （证据等级2，推荐A）。
（7）TACE联合抗病毒治疗：对有HBV、HCV背景肝癌病人TACE治疗同时应积极抗病毒治疗［312-313］ （证据等级1，推荐A）。
3.3.10 HAIC HAIC作为一种经动脉介入治疗方式，目前尚未形成统一治疗技术标准。近年来，我国学者采用mFOLFOX为基础的灌注方案使晚期肝癌病人HAIC疗效得以提高［314］。研究表明，mFOLFOX-HAIC治疗对于多次TACE治疗产生抵抗、肝癌伴门静脉癌栓、肝外寡转移的肝癌病人，疗效优于索拉非尼治疗［182-183,315］ （证据等级1，推荐A）；另外，对肝癌伴门静脉癌栓病人（CNLC Ⅲa期）采用HAIC联合索拉非尼治疗疗效优于单用索拉非尼治疗［183］ （证据等级1，推荐A）。
要点论述：
（1）TACE是肝癌最常用的经血管内介入治疗方法，主要适用于CNLC Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期肝癌病人。
（2）TACE必须遵循规范化和个体化的方案，提倡精细TACE治疗，以减少肿瘤异质性导致TACE疗效的差异。
（3）对肝癌伴门静脉主干或一级分支癌栓可以在 TACE 基础上联合使用门静脉内支架联合125I粒子条或125I粒子门静脉支架治疗或直接穿刺植入125I粒子治疗。
（4）提倡TACE联合消融治疗、放射治疗、外科手术、HAIC、分子靶向药物、免疫治疗和抗病毒治疗等综合治疗，以进一步提高TACE疗效。
（5）mFOLFOX-HAIC治疗对于多次TACE治疗产生抵抗、肝癌伴门静脉癌栓、肝外寡转移的肝癌病人，疗效优于索拉非尼治疗。
3.4 放射治疗 放射治疗分为外放射治疗和内放射治疗。外放射治疗是利用放疗设备产生的射线（光子或粒子）从体外进入体内对肿瘤照射。内放射治疗是利用放射性核素，经机体管道或通过针道植入肿瘤内。肝癌对放射敏感，中等剂量的放疗，就可以获得较好的肿瘤缓解率。
3.4.1 外放射治疗
3.4.1.1 外放射治疗适应证 （1）CNLC Ⅰa、部分Ⅰb期肝癌病人，如无手术切除或消融治疗适应证或不愿接受有创治疗，可以考虑采用SBRT作为有效治疗手段［316-323］ （证据等级2，推荐B）。（2）CNLC Ⅱa、Ⅱb期肝癌病人，TACE联合外放射治疗，可以改善局部控制率、延长生存时间，较单用TACE、索拉非尼或TACE联合索拉非尼治疗的疗效好，可以适当采用［294,318,324-330］ （证据等级2，推荐B）。（3）CNLC Ⅲa期肝癌病人，可以切除的伴门静脉癌栓的肝癌行术前新辅助放射治疗或术后辅助放射治疗，延长生存［145,331-332］ （证据等级2，推荐B）；对于不能手术切除的，可行姑息性放射治疗，或放射治疗与TACE等联合治疗，尤其TACE前放疗，可显著延长病人生存时间［294,329-330,333-334］ （证据等级2，推荐B）。（4）CNLC Ⅲb期肝癌病人，部分寡转移灶者，可以行SBRT，延长生存时间；淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺等转移灶，外放射治疗可以减轻转移灶相关疼痛、梗阻或出血等症状，延长生存时间［295,335-337］ （证据等级3，推荐B）。（5）放疗可与手术联合，能改善部分肝癌病人生存。外放射治疗可用于等待肝癌肝移植术前的桥接治疗［338-339］ （证据等级2，推荐B）；与可切除门静脉癌栓的肝癌类似，部分中央型肝癌（指紧邻肝门，与主要的血管结构距离＜1 cm的肝癌，其通常位于Couinaud 1、4、5、8段，或者位于中央段的交界处）可行术前新辅助放疗，其疗效较好且病人耐受性佳［340］；放射治疗可联合介入或免疫检查点抑制剂治疗［300］，使部分无法手术切除的肝癌病人，在肿瘤缩小或降期后转化为手术切除［295,320］ （证据等级3，推荐B）；肝癌术后病理提示有MVI者、肝癌手术切缘距肿瘤≤1 cm的窄切缘者，术后辅助放射治疗可以减少病灶局部复发或远处转移延长病人无瘤生存期［341-344］ （证据等级2，推荐B）。（6）放疗可与分子靶向类、免疫检查点抑制剂联合：部分CNLC Ⅲ期或伴MVI等不良预后因素的病人，放射治疗前、后使用索拉非尼等分子靶向药可能延长生存时间［345-348］，但同步使用这类药物须谨慎［349-350］；免疫检查点抑制剂联合SBRT治疗肝癌，有研究结果提示可能起到相互协同增效的作用［351-355］ （证据等级3，推荐C）。
3.4.1.2 外放射治疗禁忌证 肝癌病人如肝内病灶弥散分布，或CNLC Ⅳ期者，不建议行外放射治疗。
3.4.1.3 外放射治疗实施原则与要点 肝癌外放射治疗实施原则为综合考虑肿瘤照射剂量，周围正常组织耐受剂量，以及所采用的放射治疗技术。肝癌外放射治疗实施要点为：（1）放射治疗计划制定时，肝内病灶在增强CT中定义，必要时参考MRI影像等多种影像资料，可以利用正常肝组织的增生能力，放射治疗时保留部分正常肝不受照射，以期部分正常肝组织获得增生。（2）肝癌照射剂量，与病人生存时间及局部控制率密切相关，基本取决于周边正常组织的耐受剂量［186,356］。肝癌照射剂量：SBRT一般推荐≥45～60 Gy/3～10分次（fraction，Fx）［357］、放射治疗生物等效剂量（biological effective dose，BED）≥80 Gy（α/β比值取10 Gy），病灶可获得较好的放疗效果［317］；常规分割放射治疗为50～75 Gy；新辅助放射治疗门静脉癌栓的剂量可以为3 Gy×6 Fx［145］。具有图像引导放射治疗（image guided radiation therapy，IGRT）技术条件者，部分肝内病灶、癌栓或肝外淋巴结、肺、骨等转移灶可行低分割放射治疗者尽量采用低分割放疗，以提高单次剂量、缩短放射治疗时间、疗效不受影响甚至可以提高［358-360］；非SBRT的低分割外放射治疗，可以利用模型计算BED，有HBV感染病人的肝细胞α/β比值取8 Gy，肿瘤细胞α/β比值取10～15 Gy，作为剂量换算参考［186,295,361］。（3）正常组织耐受剂量需考虑：放射治疗分割方式、肝功能Child-Pugh 分级、正常肝（肝脏－肿瘤）体积、胃肠道淤血和凝血功能状况等［362］（附录7）。（4）肝癌放射治疗技术：建议采用三维适形或调强放射治疗、IGRT或SBRT等技术。IGRT优于非IGRT技术，螺旋断层放射治疗适合多发病灶的肝癌病人［356］。呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放射治疗过程中运动和形变的主要原因，目前可以采取多种技术以减少呼吸运动带来的影响，如门控技术、实时追踪技术、呼吸控制技术以及腹部加压结合4D-CT确定内靶区技术等［363］。（5）目前尚缺乏较高级别的临床证据以支持肝癌病人质子放射治疗的生存率优于光子放射治疗［318］。
3.4.1.4 放疗疗效评估 肝癌放疗的疗效可以参考EASL或mRECIST标准进行评价［318］。增强CT和（或）动态增强MRI扫描常用来评价肝癌放疗后疗效。放疗后早期（3周至3个月）肿瘤多为凝固坏死，缩小缓慢，疗效评价多为稳定［364］；放疗后期（3～6个月后），肿瘤坏死被逐渐吸收表现为肿瘤明显缩小，可平均缩小36%以上，肿瘤动脉期强化显著降低或不强化［365］。
3.4.1.5 外放射治疗主要并发症 放射性肝病（radiation-induced liver disease，RILD）是肝脏外放射治疗的剂量限制性并发症，分典型性和非典型性两种。（1）典型RILD：碱性磷酸酶升高＞2倍正常值上限、无黄疸性腹腔积液、肝肿大。（2）非典型RILD：碱性磷酸酶＞2倍正常值上限、丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞正常值上限或治疗前水平5倍、肝功能Child-Pugh评分下降≥2分，但是无肝脏肿大和腹腔积液。诊断RILD必须排除肝肿瘤进展、病毒性或药物性所致临床症状和肝功能损害［295,362］。
临床影像学所见局灶放射性肝损伤是对应于肝脏受到较高剂量照射的区域，如在此基础上出现RILD相关临床症状体征、实验室指标异常，并需临床干预治疗，才可诊断放射性肝病。早期，局灶放射性肝损伤CT表现多为边界清楚肝内低密度区，MRI表现为T1加权成像低信号和T2加权成像高信号，T加权成像增强动脉期强化下降［364］。晚期，增强CT或MRI均表现为病变区局部萎缩、动脉及延迟期呈不均质强化，该强化退出缓慢，随访时需与局部复发或进展相鉴别［295,366-369］。
3.4.2 质子束放射疗法与内放射治疗 质子束放射疗法对于术后复发或残留肝癌病灶（病灶直径＜3 cm，数目≤2个）的疗效与RFA相似［370］ （证据等级2，推荐B）。内放射治疗是肝癌局部治疗的一种方法，包括90Y微球疗法、131I单克隆抗体、放射性碘化油、131I粒子植入等［336-337］。RFA治疗肝癌后序贯使用131I美妥昔单克隆抗体治疗，可以降低RFA治疗后局部复发率，改善病人生存［371］ （证据等级2，推荐B）。粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入，分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。氯化锶（89Sr）发射出β射线，可以用于靶向治疗肝癌骨转移病灶［372］ （证据等级3，推荐C）。
要点论述：
（1）CNLC Ⅲa期肝癌病人，合并可切除门脉癌栓的肝癌病人可以行术前新辅助放射治疗或术后辅助放射治疗，延长生存；对于不能手术切除者，可以行姑息性放射治疗，或放射治疗与TACE等联合治疗，延长病人生存。
（2）CNLC Ⅲb期肝癌病人，淋巴结、肺、骨、脑或肾上腺转移可采用外放射治疗减轻疼痛、梗阻或出血等症状。
（3）肝肿瘤照射剂量：SBRT一般推荐≥45～60 Gy/3～10 Fx，常规分割放射治疗一般为50～75 Gy，照射剂量与病人生存密切相关。部分肝内病灶或肝外转移灶可以行低分割放射治疗，以提高单次剂量、缩短放射治疗时间。
（4）正常组织的耐受剂量必须考虑：放射治疗分割方式、肝功能Child-Pugh分级、正常肝（肝脏－肿瘤）体积、胃肠道淤血和凝血功能状况等。
（5）IGRT优于三维适形放射治疗或调强放射治疗，SBRT必须在IGRT下进行。
（6）内放射治疗是肝癌局部治疗的一种方法。
3.5 系统治疗 系统治疗（或称为全身性治疗），主要指抗肿瘤治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫检查点抑制剂治疗、化学治疗和中医中药治疗等；另外还包括了针对肝癌基础疾病的治疗，如抗病毒治疗、保肝利胆和支持对症治疗等。由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有＜30%的肝癌病人适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。系统抗肿瘤治疗可以控制疾病的进展，延长病人的生存时间，部分病人可获得肿瘤部分或完全缓解。
系统抗肿瘤治疗在不可手术切除的中晚期肝癌中的适应证主要为：（1）CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌病人。（2）不适合手术切除或TACE治疗的CNLC Ⅱb期肝癌病人。（3）TACE治疗抵抗或失败的肝癌病人。
3.5.1 一线系统抗肿瘤治疗 （1）阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌病人 （证据等级1，推荐A）。IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗病人（联合治疗组）的中位生存时间和PFS较索拉非尼组均有明显延长，死亡风险降低34%，疾病进展风险降低35%［373-374］。对于中国亚群人群，联合治疗组病人也有明显的临床获益，与索拉非尼组相比死亡风险降低47%，疾病进展风险降低40%。并且联合治疗延迟了病人报告的中位生命质量恶化时间。常见的不良反应有高血压、蛋白尿、肝功能异常、腹泻以及食欲下降等。
（2）信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物：信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗 （证据等级1，推荐A）。ORIENT-32全国多中心Ⅲ期研究结果显示，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物疗效显著优于索拉非尼，死亡风险下降43%，疾病进展风险下降44%。安全性较好，其最常见的不良反应为蛋白尿，血小板减少、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、高血压和甲状腺功能减退等［375］。
（3）甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗：甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在我国被批准用于不可切除或转移性肝癌病人的一线治疗 （证据等级1，推荐A）。CARES-310国际多中心Ⅲ期研究结果显示，甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗（联合治疗组）与索拉非尼治疗（单药治疗组）相比，联合治疗组病人死亡风险降低38%，疾病进展风险下降48%；联合治疗组Clavien-Dindo分级≥Ⅲ级不良事件主要为高血压、手足综合征和氨基转移酶升高［376］。
（4）多纳非尼：多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌病人 （证据等级1，推荐A）。与索拉非尼相比，多纳非尼能够明显延长晚期肝癌病人的中位生存时间，死亡风险下降17%；多纳非尼和索拉非尼两组的中位PFS相似，但多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性［377］。最常发生的不良反应为手足皮肤反应、AST升高、总胆红素升高、血小板降低和腹泻等。
（5）仑伐替尼：仑伐替尼适用于不可切除的肝功能Child-Pugh A级的晚期肝癌病人 （证据等级1，推荐A）。临床Ⅲ期对照研究结果显示，仑伐替尼组病人总体生存期非劣于索拉非尼组，研究达到非劣效终点（HR=0.92，95%CI 0.79-1.06）［378］。仑伐替尼组中位PFS显著优于索拉非尼组，疾病进展风险下降34%，ORR也高于索拉非尼组。常见不良反应为高血压、蛋白尿、腹泻、食欲下降、疲劳、手足综合征以及甲状腺功能减退等。
（6）替雷利珠单抗：替雷利珠单抗在我国被批准用于一线治疗不可切除或转移性肝癌病人 （证据等级1，推荐A）。RATIONALE-301全球多中心Ⅲ期研究结果显示，与索拉非尼相比，替雷利珠单抗达到了预设的主要研究终点，OS为非劣效性（HR=0.85，95%CI 0.71-1.02），死亡风险降低了15%。常见不良反应为AST和ALT升高和总胆红素升高［379］。
（7）索拉非尼：索拉非尼是第一个被批准用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。多项临床研究表明，索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌病人都具有一定的生存获益［380-381］ （证据等级1，推荐A）。索拉非尼可以用于肝功能Child-Pugh A或B级的病人，但是相对于肝功能Child-Pugh B级，Child-Pugh A级的病人生存获益比较明显［382］。治疗过程中应定期评估疗效和监测毒性。常见的不良反应为腹泻、手足综合征、皮疹、高血压、纳差以及乏力等，一般发生在治疗开始后的2～6周内。治疗过程中需要密切监测血压，定期检查肝肾功能、HBVDNA、血常规、凝血功能以及尿蛋白等。在治疗过程中，还需要注意心肌缺血风险，特别高龄病人应给予必要的监测和相关检查。
（8）系统化疗：FOLFOX4方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌［383-384］ （证据等级1，推荐A）。另外，三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用［385］ （证据等级3，推荐C），在临床应用时应注意监测和防止肝肾毒性。
（9）其他一线系统抗肿瘤治疗进展：双免疫联合治疗在不可手术切除的中晚期肝癌一线治疗领域也取得了成功。全球Ⅲ期临床试验HIMALAYA研究结果显示，与索拉非尼对比，程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂度伐利尤单抗联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4抑制剂替西木单抗（STRIDE方案：单次给药300 mg替西木单抗+度伐利尤单抗1500 mg每4周1次常规间隔给药）具有较好的临床疗效和可控的安全性，死亡风险降低22%［386］。STRIDE方案使得亚洲（除日本以外）病人死亡风险降低了29%，HBV阳性病人的死亡风险降低了34%。STRIDE方案被美国FDA、欧盟和日本批准用于治疗不可切除的肝癌病人。但该方案用于不能切除肝癌的一线治疗在我国尚未得到批准。
此外，免疫检查点抑制剂单药在肝癌一线治疗中也获得了一定的进展。如HIMALAYA研究中，度伐利尤单抗与索拉非尼对比用于晚期肝癌一线治疗，度伐利尤单抗达到了预设的非劣效终点，死亡风险降低了14%［386］。目前，多项免疫检查点抑制剂及双免疫联合抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂联合化疗、多免疫检查点抑制剂联合等一线治疗不可切除肝癌的临床研究正在进行中，结果值得期待［387］。
3.5.2 二线系统抗肿瘤治疗 （1）瑞戈非尼：瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌病人 （证据等级1，推荐A）。国际多中心Ⅲ期RESORCE研究评估了瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌病人的疗效和安全性。其结果显示，与安慰剂相比，瑞戈非尼组病人死亡风险显著降低37%，疾病进展风险下降54%。常见不良反应为高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。其不良反应与索拉非尼类似，因此，不适合用于对索拉非尼不能耐受的病人［388］。
（2）阿帕替尼：甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药，已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌病人 （ 证据等级1，推荐A）。阿帕替尼二线治疗我国晚期肝癌病人的Ⅲ期临床研究结果表明，与安慰剂相比，阿帕替尼显著延长二线或以上晚期肝癌病人的中位生存时间，死亡风险降低21.5%，疾病进展风险下降52.9%［389］。常见不良反应是高血压、蛋白尿、白细胞减少症以及血小板减少症等。在使用过程中，应密切随访病人的不良反应，需要根据病人的耐受性给予必要的剂量调整。
（3）雷莫西尤单抗：雷莫西尤单抗被批准用于既往接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 μg/L的肝癌病人的治疗 （证据等级1，推荐A）。REACH-2研究结果显示，在既往索拉非尼治疗失败，AFP≥400 μg/L的晚期肝癌病人中，与安慰剂相比，雷莫西尤单抗显著改善病人的OS和PFS，死亡风险降低29.0%，疾病进展风险下降54.8%［390］。REACH-2 China Ⅲ期扩展研究结果提示，与安慰剂相比，雷莫西尤单抗在既往接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 μg/L的我国肝癌病人中，死亡风险降低14.6%，疾病进展风险降低51.2%。常见不良反应为疲劳、外周水肿、高血压和食欲下降［391］。
（4）帕博利珠单抗：帕博利珠单抗在我国批准单药用于治疗既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝癌病人 （证据等级1，推荐A）。KEYNOTE-394研究评估帕博利珠单抗或安慰剂联合最佳支持治疗对此前接受索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期肝癌病人的疗效，其中80%的病人来自中国［392］。结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗组死亡风险降低21%，疾病进展风险降低26%。常见的不良反应为AST和ALT升高、皮疹、瘙痒和血胆红素增高。
（5）卡瑞利珠单抗：卡瑞利珠单抗已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和（或）含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌病人的治疗 （证据等级3，推荐B）。卡瑞利珠单抗在既往接受系统抗肿瘤治疗的我国肝癌病人的Ⅱ期临床研究结果显示，ORR为14.7%，6个月OS为74.4%，12个月OS为55.9%［393］。常见的不良反应是反应性毛细血管增生症、ALT和AST升高、甲状腺功能减退和乏力等。多项临床研究表明，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合应用后，反应性毛细血管增生症的发生率明显下降［394-395］。
（6）替雷利珠单抗：替雷利珠单抗被批准用于既往接受过索拉非尼或仑伐替尼或含奥沙利铂全身化疗的晚期肝癌病人的治疗 （证据等级3，推荐B）。一项全球、多中心旨在评估替雷利珠单抗用于治疗既往接受过至少一种全身治疗的不可切除的肝癌的疗效和安全性的Ⅱ期研究（RATIONALE-208）结果显示，中位无进展生存时间为2.7个月，中位总生存时间为13.2个月［396］。总人群的ORR为13%。安全性良好，主要不良反应为ALT和AST升高、无力、瘙痒和甲状腺功能减退等。
（7）其他二线系统抗肿瘤治疗方案：美国FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人，卡博替尼用于一线系统抗肿瘤治疗后进展的肝癌病人［397-398］。免疫检查点抑制剂治疗与靶向药物、化疗药物、局部治疗等的联合方案，以及双靶点免疫检查点抑制剂［程序性死亡受体1（PD1）/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4双抗、PD1/血管内皮生长因子双抗］用于肝癌的二线治疗的研究也在不断地探索之中。
3.5.3 系统抗肿瘤治疗的选择 鉴于IMbrave150、ORIENT-32和CARES-310研究结果显示，肝癌一线治疗中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物和甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗近期及远期疗效均优于索拉非尼单药治疗，可作为一线治疗的优先选择。2023年更新的AASLD、美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、JSH等肝癌指南和共识对系统抗肿瘤治疗一线方案均优先推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或度伐利尤单抗联合替西木单抗组合（STRIDE方案）［399-401］。STRIDE方案在欧盟、美国及日本批准用于肝癌的一线治疗，其优势是不增加门静脉高压导致的出血风险。但该方案用于不可切除肝癌的一线治疗在我国尚未获得批准。
由于贝伐珠单抗有导致出血的风险，建议使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物治疗前接受胃镜检查，评估高危静脉曲张或其他胃肠道出血风险，并依据相关指南进行治疗。对于最近6个月内发生胃肠道出血和内镜检查显示高危出血的病人，贝伐珠单抗治疗前充分治疗食管胃底静脉曲张，或选用其他治疗方案。系统抗肿瘤治疗对于中重度肝功能不全病人（Child-Pugh评分≥7分）的研究数据有限，此类病人需在医师指导下谨慎使用，并严密监测肝功能。
目前，二线治疗药物的适应证获批是基于针对一线索拉非尼或系统化疗失败后与安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的病人，二线治疗方案国内外目前尚未提供高级别循证医学证据。可根据疾病进展情况及一线治疗的具体方案，选择批准的二线治疗药物，也可选择未使用过的一线治疗药物。
3.5.4 系统抗肿瘤治疗的疗效评价 对于采用系统抗肿瘤治疗的病人，目前多采用RECIST 1.1标准进行疗效评价。对于接受抗血管分子靶向治疗的病人，可以联合应用mRECIST标准。对于接受免疫检查点抑制剂治疗的病人，也可以应用iRECIST标准［402］。
3.5.5 中医传统方药治疗 在病证辨治中西医结合临床医学体系指导下，针对肝癌早期、中晚期、终末期等不同阶段，采取病证结合临床诊疗模式，以肝癌的核心病机“癌毒盛衰”为着眼点，综合运用中国医药学方药、现代中药制剂以及中医药特色诊疗技术，与现代医学技术互补协作，形成系统规范方案，以期达到协同抗癌、提高治疗耐受性、减少术后并发症、预防复发转移、减轻不良反应及延长生存期的作用［403-404］。
3.5.5.1 中国医药学方药分阶段治疗 （1）早期肝癌（CNLC Ⅰa～Ⅱa期）。治疗原则：应着眼于正气受损、癌毒未净，重点在于预防治疗术后复发转移，包括维护肝功能储备、增强机体免疫力、提高手术成功率、减少术后并发症。此阶段中医辨证常见以下两种证型：①肝气郁结证。辨识要点：胁肋胀痛，痛无定处，脘腹胀满，胸闷、善太息，急躁易怒，舌质淡红，苔薄白，脉弦。治疗理法：舒肝解郁，理气和胃。治疗推荐：《景岳全书》柴胡舒肝散加减：柴胡、陈皮、白芍、枳壳、香附、川芎、郁金、八月札、石见穿、土茯苓、鸡内金、甘草等，常规剂量，每日2次水煎送服治法。②气滞血瘀证。辨识要点：症见上腹肿块，质硬，有结节感，疼痛固定拒按，或胸胁掣痛，入夜尤甚，或见肝掌、蜘蛛痣和腹壁青筋暴露，甚则肌肤甲错，舌边瘀暗或暗红，舌苔薄白或薄黄，脉弦细或细涩无力。兼有郁热者多伴烦热口苦，大便干结，小便黄或短赤。治疗理法：活血化瘀，软坚散结。推荐治疗：《医林改错》膈下逐瘀汤加减：生地、当归、赤芍、川芎、桃仁、红花、五灵脂，枳壳、桔梗、甘草、柴胡、玄参等，常规剂量，每日2次水煎送服。
（2）中晚期肝癌（CNLC Ⅱb～Ⅲb期）。治疗原则：应着眼于癌毒内壅、正气未衰，综合运用中药方剂，有利于减少或缓解并发症、提高疗效及生活质量。此阶段中医辨证常见以下两种证型：①肝郁牌虚证。辨识要点：胸腹胀满，食后尤甚，肿块触痛，倦怠消瘦，短气乏力，纳少失眠，口干不欲饮，大便溏数，甚则腹水黄疸，下肢浮肿，舌质胖大，苔白，脉濡。治疗理法：疏肝健脾，理气消癥。推荐治疗：《太平惠民合剂局方》逍遥散加减。柴胡、当归、白芍、党参、白术、茯苓、薏苡仁、半枝莲、七叶一枝花、干蟾皮、蜈蚣、厚朴、甘草等。②湿热毒蕴证。辨识要点：右胁胀满，疼痛拒按，发热，口苦或口臭，身黄目黄，小便黄，黄如橘色或烟灰，腹水或胸腔积液，恶心咽吐，大便秘结或黏腻不爽，舌质红，苔黄腻，脉滑数。治疗理法：清热利湿，解毒消癥。推荐治疗：《伤寒论》茵陈蒿汤合五苓散加减。茵陈蒿、大黄、栀子、猪苓、茯苓、白术、泽泻、虎杖、白花蛇舌草、八月札、半枝莲、赤芍、人工牛黄、猫人参、石见穿、山慈菇、鸡内金等。
（3）终末期肝癌（CNLC Ⅳ期）。治疗原则：应着眼于癌毒炽盛、正气亏虚，治疗以扶正为主，治疗目标在于发挥整体调节优势、减轻症状、提高生活质量、适当延长生存期。终末期肝癌常见肝肾不足、气阴两亏等证候表现。
辨识要点：疲乏无力、纳呆厌食，常伴腹胀肢肿，腹大，青筋暴露，四肢消瘦，短气喘促，颧红口干，潮热或手足心热，烦躁不眠，便秘，甚则神昏谵语，齿衄鼻衄，或二便下血，舌红少苔，脉细数无力。治疗理法：益气养阴、扶正消癥。治疗推荐：《柳州医话》一贯煎加减；生地黄、麦冬、沙参、枸杞子、五味子、黄芪、当归、党参、白术、茯苓、山茱萸、西洋参、八月札、龟板、鳖甲、猫人参、石见穿、山慈菇、鸡内金等，常规剂量，每日2次水煎送服。
3.5.5.2 现代中药制剂治疗 阿可拉定（淫羊藿素）软胶囊是一种从天然药用植物暨传统草本中药淫羊藿中提取、分离和纯化获得的单分子创新药物，具有抑制肿瘤生长、调节免疫等多重作用［405］。在我国已经附条件批准用于不适合标准治疗的晚期肝癌病人的治疗，具体的适应证：不适合或拒绝接受标准治疗，且既往未接受过全身系统性治疗的、不可切除的肝癌病人，同时病人外周血复合标记物满足以下检测指标的至少2项：AFP≥400 μg/L；TNF-ɑ＜2.5 ng/L；IFN-γ≥7.0 ng/L。
除阿可拉定软胶囊外，我国国家药品监督管理局已经批准了若干种现代中药制剂用于治疗晚期肝癌，如槐耳颗粒、榄香烯注射液、华蟾素、康莱特注射液、康艾注射液、艾迪注射液、肝复乐胶囊、金龙胶囊、鸦胆子油软胶囊、复方斑蝥胶囊和慈丹胶囊等［406-413］。另外，槐耳颗粒、华蟾素注射液联合解毒颗粒、慈丹胶囊联合TACE可以用于肝癌手术切除后的辅助治疗［197，413-414］。
3.5.5.3 中医药现代特色诊疗技术 （1）针灸治疗：根据病情及临床实际可以选择应用体针、头针、电针、耳针、腕踝针、眼针、灸法、穴位埋线、穴位敷贴、耳穴压豆和拔罐等方法。针灸治疗的取穴以肝俞、足三里为主穴，配以阳陵泉、期门、章门、三阴交等；穴位敷贴以章门、期门、肝俞、内关、公孙主穴，疼痛者配外关、足三里、阳陵泉；腹水配气海、三阴交、阴陵泉等。（2）其他治疗：根据病情酌情使用活血化瘀、清热解毒等中药、中成药，进行外敷治疗、中药泡洗、中药熏洗等。
3.5.6 抗病毒治疗及其他保肝治疗 对于所有确诊肝癌病人，应常规筛查乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody，HBsAb）和乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）。对于HBsAg阳性或HBcAb阳性病人，应进一步行血清HBV DNA定量检测。HBV相关肝癌病人只要HBsAg阳性，无论HBV DNA是否可检测出，均建议给予一线抗病毒治疗［415］。对既往HBV感染，即HBcAb阳性、HBsAg阴性的肝癌病人，应密切监测HBsAg、HBVDNA、ALT指标变化［416］。HBV相关肝癌病人推荐使用一线抗病毒药物恩替卡韦、替诺福韦酯、丙酚替诺福韦或艾米替诺福韦 （证据等级1，推荐A）［415-416］。合并HBV感染的肝癌病人，口服核苷（酸）类似物抗病毒治疗应始终贯穿治疗的全过程。接受核苷（酸）类似物抗病毒治疗的病人，每3～6个月检测病毒学、血生化等指标；未接受抗病毒治疗的病人，每3～6个月检测HBVDNA、HBsAg及ALT等指标。推荐使用高灵敏血清HBV DNA检测，及时发现低病毒血症病人，调整抗病毒治疗药物，最大限度抑制病毒复制。对于HCV相关肝癌，HCV RNA阳性均建议采用直接抗病毒药物行抗病毒治疗 （证据等级1，推荐A）［416-417］。抗病毒治疗终点为治疗结束后12周，采用敏感检测方法检测不到血清或血浆中HCV RNA。
肝癌病人在自然病程中或治疗过程中可能会伴随肝功能异常，应及时适当地使用具有抗炎、利胆、抗氧化、解毒和肝细胞膜修复保护作用的药物，如异甘草酸镁注射液、甘草酸二铵、复方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、双环醇、水飞蓟素、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱和乌司他丁［418］等。
3.5.7 对症支持治疗 肝癌病人往往合并有肝硬化、脾脏肿大，并因抗肿瘤治疗等导致一系或多系血细胞减少，可考虑给予药物治疗或血制品输注。中性粒细胞减少病人可酌情给予粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF），包括聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）和重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）［419］。血红蛋白＜80 g/L的病人，可根据贫血的病因给予铁剂、叶酸、维生素B12和促红细胞生成素等治疗。慢性肝病引起血小板减少的病人根据病情需要可以使用重组人血小板生成素或血小板生成素受体激动剂（如阿伐曲泊帕、芦曲泊帕）等提升血小板计数［420］。对于终末期肝癌病人，应给予最佳支持治疗，包括积极镇痛、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，控制合并糖尿病病人的血糖水平，处理腹腔积液、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症。针对有症状的骨转移病人，可以使用双膦酸盐类药物或地舒单抗。另外，适度的康复运动可以增强病人的免疫功能。同时，要重视病人的心理干预，增强病人战胜疾病的信心，把消极心理转化为积极心理，通过舒缓疗护让其享有安全感、舒适感，而减少抑郁与焦虑。
要点论述：
（1）系统抗肿瘤治疗在不可手术切除的中晚期肝癌中的适应证主要为：CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌病人，不适合手术切除或TACE治疗的CNLC Ⅱb期肝癌病人，TACE治疗抵抗或TACE治疗失败的肝癌病人。
（2）一线系统抗肿瘤治疗方案可以优先选择阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物或甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗。多纳非尼、仑伐替尼、替雷利珠单抗、索拉非尼或者FOLFOX4方案的系统化疗仍然用于肝癌的一线治疗。
（3）二线系统抗肿瘤治疗方案，在我国可以选择瑞戈非尼、阿帕替尼、帕博利珠单抗、雷莫西尤单抗（血清AFP水平≥400 μg/L）、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。对于一线接受免疫联合方案、免疫单药或酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的病人，二线治疗方案选择可根据疾病进展方式和具体一线方案不同，选择批准的二线治疗药物，也可选择未曾使用过的一线治疗的药物。
（4）可根据病情选择中医传统方药治疗。除阿可拉定软胶囊外，我国已经批准了若干种现代中药制剂用于治疗晚期肝癌。另外，槐耳颗粒可以用于肝癌手术切除后的辅助治疗。
（5）在抗肿瘤治疗的同时，抗病毒治疗应始终贯穿治疗全过程。
3.6 肝癌自发破裂的治疗 肝癌自发破裂是肝癌潜在的致死性并发症，单纯保守治疗在院病死率极高，但并非影响病人长期生存的决定因素，获得手术切除可以使部分病人具有明显的生存获益［421］。因此，在最初抢救成功后，应充分评估病人血流动力学、肝功能、全身情况以及肿瘤是否可切除，制订后续个体化的治疗方案［422-426］。（1）对于肝肿瘤可切除、肝脏储备功能良好、血流动力学稳定的病人，首选手术切除［427-428］ （证据等级3，推荐B）。（2）对于肝脏储备功能差，血流动力学不稳定、无手术条件的病人，可以选择TAE［429］ （证据等级4，推荐B）。（3）受急诊条件限制，肝功能及肝肿瘤情况无法充分评估，可以先行TAE，结合后续评估再选择相应治疗方案，若能行二期手术切除可以获得显著的生存获益［427］ （证据等级3，推荐B）。（4）肝癌自发破裂是手术后的高危复发因素，术中应充分的冲洗腹腔；术后辅助治疗有助于延长生存［421,430］；术后应加强监测，术后单纯腹膜转移的病人可以考虑行积极根治性切除［431］ （证据等级3，推荐C）。
要点论述：
肝癌自发破裂是肝癌潜在的致死性并发症，应充分评估病人血流动力学、肝功能、全身情况以及肿瘤是否可切除，制订个体化的治疗方案。
