【精彩讨论回顾】奥拉帕利前列腺癌一线治疗适应证ODAC会议复盘——临床研究大查房·监管科学系列第三期

前列腺癌是西方国家的高发瘤种，但近年来，该病在我国的发病率和死亡率均呈逐年攀升之势，2022年我国新确诊前列腺癌13.42万，死亡4.75万。前列腺癌重在早诊早治，局限期通过手术或放疗可达到根治效果，5年生存率几乎为100%。一旦转移，病情就会快速进展，在转移性激素敏感阶段，雄激素剥夺治疗（ADT）有效，随着对ADT产生抵抗，疾病进入转移性去势抵抗阶段，治疗将变得非常棘手。近些年，新型内分泌治疗药物如阿比特龙、恩扎卢胺等的问世大幅提升了患者生存率，而 以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂因其独特的“合成致死”机制，在携带DNA修复通路突变尤其是BRCA突变的前列腺癌中表现出非常好的疗效。

奥拉帕利的开发始于卵巢癌，该药在BRCA突变（BRCAm）和HRD（同源重组修复缺陷）卵巢癌中取得了非常好的效果，前列腺癌的开发也遵循了这一思路，基于Ⅲ期PROfound研究，奥拉帕利单药已获批mCRPC HRR突变（HRRm）人群后线治疗适应证。而在联合治疗的前期概念验证试验Study 8 Ⅱ期研究中，无论是否为HRRm，奥拉帕利联合阿比特龙与安慰剂联合阿比特龙相比的影像学无进展生存期（rPFS） HR值均小于1，因此Ⅲ期PROpel研究也入组了全人群，并在基线时对所有患者都进行了肿瘤组织和ctDNA的突变检测，但未按BRCAm或HRRm进行前瞻性分层，因为 如果是在检测结果已知的情况下进行随机分层，那么患者必须等待检测结果出来才能随机入组，这中间有1~2周的等待期，而同时期有其他公司的很多同类研究在进行中，等待期会导致流失很多受试者，这是开展大Ⅲ期研究时不得不考虑的外部竞争因素。此外，PROpel是全球多中心研究，各个地区实验室建立的时间有先后， 前瞻性分层不利于研究在各地同步展开。因此，申办方采取了先入组再检测的办法，从而未在试验之初进行前瞻性分层。

关于亚组分组，FDA与申办方对BRCAm的定义一致：即ctDNA或肿瘤组织任一检测阳性，共85例患者。但FDA与申办方对Non-BRCAm的定义不一：申办方的定义为ctDNA或肿瘤组织至少有一个检测结果为阴性[693例，占意向性治疗（ITT）人群的87%；双阴性427例+仅肿瘤组织阴性（无ctDNA结果）40例+仅ctDNA阴性（无肿瘤组织结果）226例]；FDA的定义为ctDNA和肿瘤组织双检测结果均为阴性（427例，占ITT人群的54%）。不同的分组导致了亚组分析结果的不同：申办方的亚组分析显示Non-BRCAm人群的rPFS和总生存期（OS） HR值均小于1，有改善趋势；FDA亚组分析则显示Non-BRCAm人群的OS HR为1.06，即OS潜在受损。

这其实反映了监管机构与申办方的不同立场：申办方是要竭尽所能找出潜在获益的人群；监管机构则是要尽力剔除潜在不获益的人群， 因为ctDNA存在一定的假阴性率，因此 FDA认为申办方分类的Non-BRCAm人群中混杂了潜在的阳性人群，基于这样的人群得出的疗效分析是不客观的。

在实体瘤中，就液体活检和肿瘤组织检测而言，后者是业内公认的更好的标准，在肿瘤组织不可及的情况下再考虑以液体活检替代。 前列腺癌比较特殊，其肿瘤组织特别小，或者患者入组时原发灶已经切除，只有骨转移灶，难以获得新鲜的肿瘤组织标本，因此对液体活检的需求比较迫切。但 液体活检对敏感度的要求比较高，需要血液中DNA的样本量达到一定的水平。液体活检的阴性预测值（NPV）接近100%，而PPV（阳性预测值）相对较低，换言之， 液体活检的阳性结果是可以采信的，阴性结果则存疑，因此FDA从这个角度挑战申办方对PROpel亚组分析的结果也是合理的。此外，BRCAm和HRRm的突变范围特别大，没有热点，要进一步降低检测的假阴性率仍存在技术上的挑战。

PROpel研究中Non-BRCA突变人群奥拉帕利+阿比特龙组OS潜在受损，与因药物毒性导致停药相关。目前，阿斯利康已在开发第二代PARP抑制剂，以期降低药物毒性，在联合治疗的情况下不损害患者OS，并在这部分无BRCA突变的人群中挑选出潜在获益的人群，使获益最大化。

从临床医生的角度， 对于BRCA突变阴性或者状态未知的患者，可以结合患者的具体情况考虑是否使用奥拉帕利联合阿比特龙方案，晚期肿瘤的后线治疗尤其需要基于患者个体情况进行个体化治疗。

前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，mCRPC患者一线治疗中位OS在临床试验背景下为2~3年，实际临床中低于2年，并且仅~50%的患者在一线治疗进展后接受后续治疗。改善rPFS、推迟后线治疗、提高生活质量是mCRPC一线治疗未满足的临床需求。

奥拉帕利作为DNA修复酶PARP抑制剂，在存在HRR（包括BRCA1/2、ATM等多种关键蛋白）缺陷的患者中可以发挥“合成致死效应”。2020年5月，美国食品药品监督管理局（FDA）基于PROfound研究批准奥拉帕利用于既往恩扎卢胺或阿比特龙治疗后进展、伴有害或疑似有害的胚系或体细胞HRRm的mCRPC患者。2021年6月，国家药品监督管理局（NMPA）批准奥拉帕利用于新型内分泌治疗后进展、伴胚系或体细胞BRCAm的mCRPC患者。临床前数据显示，前列腺癌中PARP与雄激素受体（AR）间存在协同作用，前期概念验证试验Study 8研究显示，既往接受多西他赛、未接受新型内分泌治疗的mCRPC患者，接受奥拉帕利+阿比特龙或安慰剂+阿比特龙，研究者评估的rPFS（主要终点）分别为13.8和8.2个月（ HR=0.65，95% CI 0.44~0.97； P=0.034）。

基于上述研究，阿斯利康开展了PROpel研究。PROpel是一项全球多中心、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，无论HRR基因状态，既往未接受阿比特龙治疗（允许接受其他新型内分泌治疗者入组，但入组前需停药≥12个月）的一线mCRPC患者，随机（分层因素：转移部位，既往多西他赛治疗情况）接受阿比特龙+奥拉帕利（ n=399）或阿比特龙+安慰剂（ n=397）。主要终点为研究者评估的rPFS，关键次要终点为OS。2022年6月，《新英格兰医学证据杂志》（ NEJM evidence）报道初步结果，阿比特龙+奥拉帕利组和阿比特龙+安慰剂组的中位rPFS分别为24.8个月和16.6个月（ HR=0.66，95% CI 0.54~0.81； P＜0.001）。在ITT人群中，阿比特龙+奥拉帕利组与阿比特龙+安慰剂组的OS获益趋势与之前一致（成熟度47.9%， HR=0.81，95% CI 0.67~1.00， P=0.0544），未达到统计学差异，中位OS分别为42.1个月和34.7个月。
争议点：2022年6月，申办方向FDA递交补充新药申请，拟定适应证为奥拉帕利联合阿比特龙+泼尼松/泼尼松龙用于一线治疗mCRPC患者的广泛人群。FDA召开本次ODAC会议，希望获得外部专家关于是否应把奥拉帕利适应症限制于存在肿瘤BRCA突变的患者。

FDA的理由：

1. 获益风险比问题：联合奥拉帕利的获益可能仅限于伴BRCAm的小部分人群；（double）Non-BRCAm亚组 （54% ITT）显示适度rPFS获益， 潜在OS损害。并且随机分组未基于BRCAm状态进行分层，也没有事先设定的分配 α值的统计分析。
2. BRCAm ctDNA方法评估可能造成假阴性结果，即在缺乏明确肿瘤组织阴性结果的情况下，ctDNA阴性不足以排除存在BRCA突变的情况（Best for RULING IN，not RULING OUT mutation），BRCAm未知组中估计约2%~7%患者携带BRCAm，影响了最终结果分析。
3. 奥拉帕利前期试验（Study 8）以及其他PARP抑制剂显示出了在non-BRCAm患者里对OS潜在有害。

投票问题

FDA审评奥拉帕利+阿比特龙用于mCRPC初始治疗的拟议适应证，该适应证是否应仅限于肿瘤组织存在BRCAm的患者？