浙江大学孙毅团队发现全新促癌通路，提出“癌王”治疗新靶点
导读： UBE2F是一种类化E2，通过与拟素化修饰E3 RBX2/SAG偶联，使CUL5类化激活cullin-RING连接酶。UBE2F是否以及如何控制胰腺肿瘤发生以前是未知的。
2024年4月3日，浙江大学孙毅团队在《Developmental Cell》 发表了题为“The UBE2F-CRL5ASB11-DIRAS2 axis is an oncogene and tumor suppressor cascade in pancreatic cancer cells”的研究论文，该研究发现UBE2F对于KRAS突变的人胰腺癌细胞的生长是必不可少的。在小鼠KrasG12D胰腺导管腺癌(PDAC)模型中，Ube2f缺失抑制了蓝蛋白诱导的胰腺炎，以及腺泡到导管化生(ADM)和胰腺上皮内瘤变的进展。
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.018
胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adencarcinoma, PDAC)分别是美国和中国癌症死亡的第四大或第五大原因，是最致命的人类恶性肿瘤之一，5年生存率仅为3%-5%，主要原因是诊断较晚和有效治疗有限。慢性胰腺炎是PDAC发生的重要危险因素，在胰腺炎期间，炎症触发腺泡细胞的部分去分化，以获得导管上皮的身份，这种转化被称为腺泡到导管化生(ADM)。在小鼠胰腺上皮内瘤变(mPanIN)形成和PDAC肿瘤形成之前，在小鼠KrasG12D PDAC模型中重现，当胰腺炎诱导时，mPanIN的形成加速。
研究人员首先进行了关联研究，发现UBE2F mRNA在胰腺癌中过表达。高UBE2F水平与更具侵袭性的肿瘤和PDAC患者的生存率较差相关。生物学上，研究人员发现UBE2F敲低抑制了KRAS突变体胰腺癌细胞的生长和生存，但对野生型KRAS胰腺癌细胞没有影响，表明突变KRAS的依赖性作用。虽然Ube2f胰腺缺失对小鼠的健康或Cerulein诱导的胰腺炎没有影响，但Ube2f是Cerulein诱导的胰腺炎和KrasG12D-PDAC模型中的肿瘤进展所必需的，因为其缺失抑制了ADM的形成并延缓了mPanINs的进展。考虑到Ube2f单独缺失对KrasG12D诱导的PDAC模型中白细胞、中性粒细胞和巨噬细胞的胰腺浸润没有影响(比较KC和K2FC组)，研究人员得出结论，UBE2F不参与炎症过程，而是在KrasG12D诱导的胰腺肿瘤发生过程中作为Kras-协同的肿瘤进展促进因子。
同样，作为一种有效的拟素化途径抑制剂，MLN4924延缓了肿瘤进展，增加了腺泡细胞和ADM阶段的数量，减少了mPanIN-III阶段的数量，这与Ube2f缺失的效果相似，尽管不能完全排除其脱靶效应的可能贡献。 因此，使用遗传和药理学方法，研究人员证实靶向类化修饰可能是抑制胰腺肿瘤发生进展的一种有吸引力的策略。
该研究报道了UBE2F在体外促进KRAS突变的胰腺癌细胞的生长和存活，以及体内从ADM到mPanINs的肿瘤进展。在机制上，UBE2F与SAG/RBX2偶联以拟素化Cul5激活CRL5，从而泛素化并降解DIRAS2。该研究将ASB11定性为CRL5的底物受体，使DIRAS2失活。重要的是，该研究发现在KrasG12D PDAC模型中，Ube2f缺失引起了Diras2的积累，从而抑制了肿瘤的进展，而Diras2缺失则促进了这一过程，并恢复了Ube2f缺失的抑制作用，表明了Diras2的因果作用。最后，还发现在胰腺癌组织中，高UBE2F和低DIRAS2水平与较差的患者生存率相关。 因此，该研究验证了UBE2F-CRL5ASB11是KRAS突变PDAC的一个有吸引力的药物靶点。
参考资料：
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.03.018
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