Nature | 清除这个蛋白，有望逆转“无药可用”的癌症，让癌细胞变回正常细胞！

在肿瘤治疗中，一种常见策略是针对促癌蛋白研发针对性的药物， 通过抑制这些促癌蛋白活性达到阻止肿瘤发展、清除肿瘤的目的。 举例来说，KRAS突变是癌症中常见的突变之一，KRAS编码基因属于原癌基因，它发生变异后会促使细胞不受控制的增殖，而当下的KRAS靶向疗法研发则集中在KRAS抑制剂，以及针对KRAS的新型小分子药物领域，这些方法都是选择性关闭癌细胞的“增强器”。

但肿瘤的发生规律不是一成不变的，同样非常常见的一种情况是，原本抑制细胞异常增殖的蛋白缺失了，这些所谓的 抑癌蛋白消失后同样可能会引起肿瘤发生。 但这类肿瘤的治疗难点在于没有合适的靶点供药物来针对，因为抑癌蛋白丢失后，我们无法去靶向一个已经不存在的东西。

近日，圣裘德儿童医院的研究者在 Nature 上发表题为 Targeting DCAF5 Suppresses SMARCB1- mutant cancer by stabilizing SWI/SNF 的文章，研究发现 抑癌蛋白消失后会引起一系列的连锁反应，受到其影响的其他蛋白仍然可以被针对。他们在缺乏SMARCB1的横纹肌样瘤中找到了一种可针对靶点DCAF5，令他们意外的是， 当DCAF5被清除后，癌细胞恢复到健康的细胞状态！ 这有望成为一种全新的肿瘤治疗思路。

SMARCB1基因作为抑癌基因可以诱导细胞周期停滞、抑制染色体非整倍性，其编码的SMARCB1蛋白是ATP依赖性染色质调节复合体SWI/SNF的核心亚基，SWI/SNF复合体作为染色质重塑因子，在控制染色质结构、调节基因转录方面非常重要。

过往研究显示，具有抑癌作用的SMARCB1缺失现象在多种侵袭性癌症中都会存在。对横纹肌样瘤来说，SMARCB1缺失更加特殊，它是目前是已经鉴定出的横纹肌样瘤发生的唯一驱动突变，这也让治疗该类型肿瘤充满挑战。

在新研究中，作者借助癌症依赖性图谱项目（Cancer Dependency Map Project）对横纹肌样瘤进行了系统性分析，样本共含有14种 SMARCB1 突变的横纹肌样瘤细胞系。 该方式常用于探索癌细胞的遗传依赖性，作者发现， DCAF5对实验中的癌细胞生存是必需的，并且这种遗传依赖性只对SMARCB1缺失的细胞才存在 。

实验中，研究者发现DCAF5充当了质量监管者的身份，它特别关注SWI/SNF的结构完整性。当SMARCB1缺失时，SWI/SNF就失去了一个关键亚基单位。此时DCAF5会察觉到，并且降解掉有缺陷的SWI/SNF，这一过程会关闭许多抑癌程序，是细胞癌变的关键。

DCAF5有望成为一种新的肿瘤治疗靶点（图片来源：参考资料[1]）

作者在癌细胞中敲除掉DCAF5之后，他们发现即使缺乏SMARCB1，SWI/SNF也会重新开始累积，并且相关下游基因程序会重新启动， 癌细胞状态得到了逆转，癌细胞从一种过度增殖状态回到了健康、正常增殖的状态。 而在横纹肌样瘤小鼠模型中，DCAF5被针对清除后，肿瘤就逐渐消失了。论文指出，这也表明SMARCB1缺陷的癌细胞想要不断发展，需要依赖DCAF5来实现。

新研究的发现让原本“无药可用”的肿瘤类型有了全新的靶点。根据小鼠的初步实验，针对性敲除或抑制DCAF5不会对健康造成明显副作用，也没有损伤健康细胞。 因此，其可以成为未来一种全新的癌症治疗靶点，专门用于解决那些“无药可用”的SMARCB1缺陷癌症类型。

参考资料

[1] Radko-Juettner, S., Yue, H., Myers, J.A. et al. Targeting DCAF5 suppresses SMARCB1-mutant cancer by stabilizing SWI/SNF. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07250-1

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▼ 原文摘要（Abstract） Whereas oncogenes can potentially be inhibited with small molecules, the loss of tumour suppressors is more common and is problematic because the tumour-suppressor proteins are no longer present to be targeted. Notable examples include SMARCB1 -mutant cancers, which are highly lethal malignancies driven by the inactivation of a subunit of SWI/SNF (also known as BAF) chromatin-remodelling complexes. Here, to generate mechanistic insights into the consequences of SMARCB1 mutation and to identify vulnerabilities, we contributed 14 SMARCB1 -mutant cell lines to a near genome-wide CRISPR screen as part of the Cancer Dependency Map Project 1,2,3 . We report that the little-studied gene DDB1–CUL4-associated factor 5 ( DCAF5 ) is required for the survival of SMARCB1 -mutant cancers. We show that DCAF5 has a quality-control function for SWI/SNF complexes and promotes the degradation of incompletely assembled SWI/SNF complexes in the absence of SMARCB1. After depletion of DCAF5, SMARCB1-deficient SWI/SNF complexes reaccumulate, bind to target loci and restore SWI/SNF-mediated gene expression to levels that are sufficient to reverse the cancer state, including in vivo. Consequently, cancer results not from the loss of SMARCB1 function per se, but rather from DCAF5-mediated degradation of SWI/SNF complexes. These data indicate that therapeutic targeting of ubiquitin-mediated quality-control factors may effectively reverse the malignant state of some cancers driven by disruption of tumour suppressor complexes. DOI: 10.1038/s41586-024-07250-1