2024 ELCC | DeLLphi-300：新型BiTE疗法Tarlatamab治疗经治SCLC，长期疗效和颅内活性

摘要

2024年欧洲肺癌大会（ELCC）已于当地时间3月20日在捷克布拉格线下与线上同步召开，全球肺癌领域专家齐聚一堂，共同探讨最新前沿进展。靶向DLL3/CD3的双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE）是小细胞肺癌（SCLC）领域近年来备受瞩目的新型治疗手段，其中，研究进展最快的有Tarlatamab。基于Tarlatamab的2期DeLLphi-301研究结果，美国FDA已接受Tarlatamab的生物制品许可申请（BLA），旨在治疗铂类化疗期间或之后疾病进展的晚期SCLC成年患者。如果获得批准，Tarlatamab将成为首个用于治疗实体肿瘤的BiTE疗法。并且，Tarlatamab正在开展Ⅲ期DeLLphi-304、306等研究。

但是Tarlatamab长期随访的数据如何？颅内疗效如何？本次大会上，首次报道了1期DeLLphi-300研究中Tarlatamab治疗经治SCLC患者的长期疗效和颅内活性（摘要号195MO）。

背景

Tarlatamab是一种双特异性T细胞衔接蛋白（BiTE），通过同时结合肿瘤细胞上的δ样配体3（DLL3）和T细胞上的CD3，将T细胞募集到SCLC细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞，促进肿瘤的消退。

既往，Tarlatamab在1期DeLLphi-300研究和2期DeLLphi-301研究中治疗经治SCLC表现出令人鼓舞的临床活性。本次报道1期DeLLphi-300研究中，Tarlatamab临床相关剂量（≥10mg）治疗全部入组患者的长期疗效和颅内活性。

图. Tarlatamab作用机制

图. 1期DeLLphi-300研究和2期DeLLphi-301研究既往报道数据

基线特征

152例入组患者的基线情况如下，其中脑转移患者为38例（25.0%）。中位随访12.1个月。

图. 基线特征

疗效

Tarlatamab治疗可带来持久缓解，整体的客观缓解率（ORR）为25.0%，其中4例患者达到完全缓解，中位缓解持续时间（DoR）为11.2个月。

Tarlatamab 10mg组的疗效更佳，ORR为35.3%，中位DoR为14.9个月。

图. 疗效

Tarlatamab带来令人鼓舞的生存数据，≥10mg的中位总生存期（OS）为17.5个月，6个月和12个月OS率为78.1%和57.9%。

Tarlatamab 10mg组的中位OS达到20.3个月。

图. OS

16例mRANO脑转移分析（基线CNS病灶≥10mm）患者中，10例（62.5%）患者中枢神经系统（CNS）肿瘤体积退缩≥30%，颅内DCR为87.5%，中位颅内疾病控制持续时间为7.4个月。112例患者中仅9例（8.0%）CNS疾病进展。

图. 颅内疗效

安全性

延长随访未见新发安全性信号。Tarlatamab 10mg组的安全性优于＞10mg组，Tarlatamab相关3级和4级不良事件（AE）发生率分别为17.6% vs 35.6%和17.6% vs 10.4%。未报道Tarlatamab相关5级AE。10mg和＞10mg的细胞因子释放综合征（CRS）发生率为58.8% vs 67.4%，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和相关神经事件发生率为5.9% vs 12.6%，主要为低级别事件，10mg组在发生率和严重程度上均优于＞10mg组。

图. 安全性

结论

• 延长随访的DeLLphi-300研究显示，Tarlatamab治疗经治SCLC患者，尤其是10mg剂量下，表现出持久缓解和具有临床意义的生存结果。
• 未见新发安全性信号，因TRAE导致的停药率仍较低（＜6%）。
• 尽管研究只纳入了稳定、经治的脑转移患者，但是放疗后CNS肿瘤长期退缩验证了Tarlatamab的颅内活性。
• 目前3期DeLLphi-304研究正在患者招募，该研究旨在比较Tarlatamab和标准化疗用于经治SCLC的疗效和安全性。

讨论&展望

意大利维罗纳大学医院Jessica Menis教授受邀进行点评，他指出，DeLLphi-300研究中有4个剂量水平队列，10mg、30mg、100mg和延时IV、可选剂量，中位随访12个月，在38例缓解患者中，71%的患者接受了最高100mg剂量。但是，10mg组的疗效和OS均优于＞10mg组。

图. DeLLphi-300、301研究结果

此外，首次报告的长期Tarlatamab数据显示它具有良好的颅内活性（尽管是在经治的脑转移中）和较低的CNS进展率（8%），大部分患者的CNS病灶体积在治疗后50天内退缩≥30%。但是，研究未报道既往经治的脑转移接受了哪种治疗，是放疗、SBRT还是WBRT？

总体而言，Tarlatamab的活性和疗效数据非常令人信服，当然，最终还需要3期DeLLphi-304研究（Tarlatamab vs 标准治疗用于经治SCLC）的验证。未来，需要对未经治患者的颅内活性做进一步评估。安全性方面，1期DeLLphi-300研究和2期DeLLphi-301研究的安全性一致，然而，AE管理（CRS、ICANS）仍充满挑战。

参考文献

1. H. Hummel, S. .champiat, M.E. Tarlatamab in previously treated small cell lung cancer (SCLC): DeLLphi-300 phase I study long-term outcomes and intracranial activity. 2024 ELCC Abs 195MO.

2. Jessica Menis, et al. Invited Discussant 195MO, 196MO and 197MO. 2024 ELCC.